「デルタ型グルタミン酸受容体」の版間の差分

　小脳顆粒細胞の軸索は平行線維と呼ばれ、小脳プルキンエ細胞の遠位樹状突起の棘突起上においてシナプスを形成する。デルタ2受容体 (GluD2)はプルキンエ細胞に非常に強く発現しとりわけ棘突起に局在する。GluD2欠損マウスでは、平行線維－プルキンエ細胞シナプスの数が正常の60％ほどに減少し、小脳性の運動失調を呈する<ref name=Kashiwabuchi1995><[[pubmed]]>7736576</pubmed></ref> 。神経活動が一定期間亢進すると平行線維―プルキンエ細胞シナプス伝達が長期[[抑圧]]<ref name=Ito2001><[[PubMed|pubmed]]>11427694</pubmed></ref> （long-term depression; LTD）されることが知られており、この現象が小脳運動学習に重要な働きをすると考えられているが、GluD2欠損マウスではLTDが障害される。このように、GluD2は平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおいてシナプス形成とシナプス可塑性という2つの機能を担う。

　GluD2の細胞内C末端は、[[PSD]]-93、PTPMEG、デルフィリンなどのPDZタンパク質と結合する（図１）。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン脱リン酸化酵素活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。

　AMPAのGluA2サブユニットのC末端にはGRIPが結合し、定常状態ではAMPA受容体はシナプス後部の細胞膜に繋留されている。平行線維刺激によって神経活動が亢進すると、シナプス後部に存在する1型代謝型グルタミン酸受容体（mGluR1）が活性化される。同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞脱分極によって細胞内Ca濃度が上昇するとプロテインキナーゼC（PKC）が一定時間活性化される。PKCがGluA2サブユニットのセリン残基（S880）をリン酸化<ref name=Matsuda2000><pubmed>10856222</pubmed></ref> するとGRIPが乖離し、AMPA受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である（図2）。

　GluA2-S880の近傍にはチロシン残基（Y876）が存在し、Y876がリン酸化されているとLTD誘導に必要なPKCによるS880のリン酸化が抑制される。このチロシン残基はPTPMEGの基質であるため<ref name=Kohda2013><pubmed>23431139</pubmed></ref> 、GluD2のC末端に結合したPTPMEGがシナプス後部に存在すると、GluA2-Y876が脱リン酸化状態となりはじめてLTDが誘導可能な状態となる。このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる（図2）。

　GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される（図1）。GluD2のN末端領域は、平行線維－プルキンエ細胞シナプス形成に必要かつ十分である<ref name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref> 。このＮ末端領域にはCbln1が結合する<ref name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref> 。Cbln1はC1q/TNFスーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。また、Cbln1はシナプス前部に存在する細胞接着分子であるニューレキシンのうち、S4配列を有するスプライシング・バリアントに特異的に結合する<ref name=Uemura2010><pubmed>20537373</pubmed></ref><ref name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref> 。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。つまり、ニューレキシン－Cbln1－GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する（図3）。近年の構造学的解析から、この3者コンプレックスはGluD2 : Cbln1 : [[ニューレキシン]] = 1（4量体）: 2（6量体）: 2（単量体）のストイキオメトリーで構成されていることが分かった<ref name=Elegheert2016><pubmed>27418511</pubmed></ref> 。

　GluD2のリガンド結合領域にはD-セリンやグリシンが結合することが、構造学的研究から明らかになった。しかしD-セリン結合によってもGluD2はチャネル活性を示さない<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> 。またこれらのリガンドと結合しないGluD2変異体（図1）を成熟したGluD2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させると、平行線維シナプスでのLTD障害とシナプス低形成をともに回復させる<ref name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref> 。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。

　一方、D-セリンを投与すると、培養プルキンエ細胞ではAMPA受容体のエンドサイトーシスが誘導され、小脳切片では平行線維－プルキンエ細胞シナプス伝達が低下して平行線維シナプスでLTDが起きる。GluD2欠損マウスや、リガンド結合部位GluD2変異体を発現するプルキンエ細胞ではこれらの現象は起きない。NMDA受容体阻害剤は、通常の平行線維の刺激条件で引き起こされるLTDを阻害するが、D-セリン投与によって誘導されるLTDには影響しない。このように、D-セリンがGluD2のリガンド結合領域に結合することによって、新たなシナプス可塑性（D-セリンLTD）が引き起こされることが明らかとなった。D-[[セリン]][[LTD]] においても、通常のLTDと同様に、GluD2のC末端領域が必要である。

　成熟後の小脳にはD-セリンはほとんど検出できないが、生後発達期には豊富に存在する。実際に生後発達期のマウスの小脳切片において、平行線維を高頻度刺激すると平行線維から放出されるグルタミン酸がspilloverし、近接するBergmannグリアのCa2＋透過型AMPA受容体を活性化することによって、BergmannグリアからD-セリンが放出されることが分かった<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。また生後発達期のマウスの小脳切片においては、平行線維の高頻度刺激とプルキンエ細胞の脱分極を組み合わせると、平行線維－プルキンエ細胞シナプスでD-セリンLTDが誘導される<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。D-セリンLTDは、幼若期の運動学習促進に重要な役割を果たしていることが示唆されている<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。

　GluD2のチャネル活性が、mGluR1の活性化によって、時間経過の長い、遅いシナプス後電流として現れるとの報告がある<ref name=Ady2014><pubmed>24357660</pubmed></ref> 。ただ、プルキンエ細胞における遅いシナプス後電流は、非選択的カチオンチャネルであるTRPC3チャネルを介することが知られている<ref name=Hartmann2008><pubmed>18701065</pubmed></ref> 。GluD2のチャネル活性として報告されたシナプス後電流もTRPC3電流を観察していた可能性があり、GluD2がイオンチャネルとして機能するか否かは、未だ結論が出ていない。

　GluD2は小脳プルキンエ細胞に圧倒的に強く発現するが、小脳の分子層介在ニューロンにも発現している<ref name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref> 。また小脳外では、大脳皮質、海馬、線条体、視床、中脳、網膜など、多くの領域に発現することが明らかになっている<ref name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref> 。Cblnファミリーには、Cbln1の他にCbln2～4が存在し、これらも脳の様々な領域に発現していることから、小脳外におけるGluD2もCbln、ニューレキシンとともに、シナプス形成とシナプス可塑性に寄与していると考えられる。