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{{box|text= SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}} | {{box|text= SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}} | ||
== イントロダクション == | |||
[[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png|サムネイル|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]] | [[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png|サムネイル|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]] | ||
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[[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png|サムネイル|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]] | [[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png|サムネイル|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]] | ||
SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。 | SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。 | ||
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PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。 | PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。 | ||
=== | === PDZリガンド === | ||
α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。 | α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。 | ||