「依存症」の版間の差分

4. 2.依存症におけるGIRKチャネルと報酬系の関連<br>G蛋白質活性型内向き整流性カリウムチャネル（G protein-activated inwardly rectifying potassium channel: GIRKチャネル）は依存性物質のシグナル伝達において重要な役割を果たしている。様々なGi/o蛋白質共役型受容体に神経伝達物質が作用することによってGi/o蛋白質が活性化され、G蛋白質αサブユニットから遊離したG蛋白質βγサブユニットがGIRKチャネルを直接開口する<ref><pubmed>10997585</pubmed></ref><ref><pubmed>17168757</pubmed></ref>。また、エタノールはGIRKチャネルを直接開口することも見出されている<ref><pubmed>10570486</pubmed></ref><ref><pubmed>10570485</pubmed></ref>。GIRKチャネルの開口によって細胞膜は過分極化し、神経細胞の興奮性を調節する。哺乳類において４つのGIRKチャネルサブユニットが知られている<ref><pubmed>8355805</pubmed></ref><ref><pubmed>7877685</pubmed></ref><ref><pubmed>7499385</pubmed></ref>。GIRK2サブユニットに1つのアミノ酸変異（カリウムイオンだけでなくナトリウムイオンも透過させ、G蛋白質制御も消失している）を持つウィーバーミュータントマウスでは、小脳顆粒細胞や黒質ドーパミン神経細胞、橋核神経細胞における神経細胞死が生じており、モルヒネおよびエタノールによる鎮痛が減弱している<ref name=ref8/><ref><pubmed></pubmed></ref>[8][13]。したがって、GIRKチャネルがモルヒネやエタノールの鎮痛効果において決定的な役割を果たすと考えられる。さらに、GIRKチャネル欠損マウスでは、コカインの自己投与が消失することも示されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[14]。また、開腹手術の患者を対象にした研究では、GIRK2サブユニットのA1032G多型がA/Aタイプの場合、脳内のGIRK２サブユニットのメッセンジャーRNA量が減少することによって、GIRKサブユニット蛋白質量も減少して、オピオイド感受性が低下するために、術後の疼痛に対して必要なオピオイド投与回数が増加している可能性が示唆されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[15]。  

4.3. 各依存性物質の脳神経画像研究<br>ポジトロンCT（positron emission tomography: PET）を用いた脳画像研究の発展に伴い、ヒト脳内の受容体、トランスポーターなどを定量評価することが可能になり、依存症の病態が解明されつつある<ref><pubmed></pubmed></ref>[16]。近年の依存症の脳神経画像研究の成果を以下に示す。  

4.3.1. アルコール<br>オピオイド受容体のμサブタイプは、アルコールによる報酬、耐性、離脱に関連している。近年のPET研究によると、アルコール依存症患者の脳内腹側線条体におけるμオピオイド受容体が増加しており、その増加はアルコールの渇望感と関連することが報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[17]。また断酒中のアルコール依存症患者における前帯状皮質のオピオイド受容体と渇望感との相関も認められている<ref><pubmed></pubmed></ref>[18]。断酒中のアルコール依存症患者の線条体におけるドーパミン合成能やドーパミンD2・D3受容体結合能とアルコールに対する渇望が相関している<ref><pubmed></pubmed></ref>[19]。断酒中のアルコール依存患者において腹側線条体のセロトニン受容体１B受容体の結合能が上昇していることも報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[20]。  

4.3.2. 覚せい剤<br>　覚せい剤は主に脳内ドーパミン神経終末に作用し、シナプス間隙におけるドーパミン量を増加させることによって薬理作用を出現させる。覚せい剤の使用は長期にわたり脳内ドーパミン神経終末に障害を及ぼすことが脳神経画像研究から明らかになっている。たとえば、覚せい剤乱用者では、大脳基底核におけるドーパミンD2受容体が減少しており、ドーパミンD2受容体と眼窩前頭皮質における局所糖代謝率が関連して<ref><pubmed></pubmed></ref>[21]、薬物依存症患者の線条体におけるドーパミンD2・D3受容体利用率が健常者より低下しており、この低下が患者の衝動性と負の相関関係にあることが報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[22]<br> また、覚せい剤はセロトニン神経系にも作用する。PET研究により、覚せい剤使用経験者の脳内セロトニントランスポーター（5-hydroxytryptamine transporter: 5-HTT）の密度が健常者よりも低下していること、その低下が彼らの攻撃性の強さと相関していることが報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[23]。<br>　また断薬後も数年の間は脳内活性型ミクログリアの密度が健常者よりも上昇しており、このことが神経障害の継続に関連している可能性も示されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[24]。  

4.3.3. 合成麻薬MDMA<br>脳画像研究では、MDMAを使用した者において脳の多くの領域で5-HTTの減少が認められ、断薬によってその減少は回復すると報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[25]。  

4.3.4. ニコチン<br>PET研究によると、喫煙によって脳内線条体におけるドーパミン放出が増加することがニコチン依存の形成にかかわると考えられている<ref><pubmed></pubmed></ref>[26]。喫煙依存者で喫煙による側坐核におけるドーパミン放出がドーパミントランスポーター（DAT）、ドーパミンD4受容体、COMT（catechol O-methyl transferase）と関連することも報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[27]。  

4.3.5. ヘロイン<br>　最近のPET研究において、ヘロイン依存症患者の線条体のドーパミンD2/3受容体結合と前シナプスのドーパミン放出を測定したところ、ドーパミンD2/3受容体結合と前シナプスのドーパミン放出ともに低下していることが報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[28]。  

4.3.6. 大麻<br>fMRIを用いた研究<ref><pubmed></pubmed></ref>[29]では、慢性的で重度の大麻使用者は感情を表す顔（幸せあるいは恐怖）をマスクした状況でも前頭葉や辺縁系が変化していた。この結果は、大麻使用者は提示される刺激が意識処理より下の段階にある時でさえ、情動処理が異なっており、感情に関する情報処理が異なる可能性が強調されている。  

4.3.7. ギャンブル<br>ギャンブル依存ではセロトニンの機能異常、尿中、血中、髄液中のノルアドレナリン代謝産物レベルが上昇していることやαアドレナリン受容体拮抗薬に対する成長ホルモン反応が増大していることからノルアドレナリン機能異常、髄液中のドーパミンレベルの低下およびドーパミン代謝産物レベルの上昇が見られることからドーパミンの代謝回転の上昇が報告されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[30]。<br>ギャンブルに関する刺激と感情（悲しみ、幸福感）に関する刺激を提示してfMRIによる脳神経画像をギャンブル依存者と健常人を比較すると、ギャンブル依存の人は情動・モチベーションに反応が生じる際の脳活動と情動やモチベーションの自己報告との相関の強さがより顕著であり、ギャンブルへの衝動性の主観的評価と内側前頭前野皮質の活動との負の相関、中側頭回および側頭極の活動との正の相関を示した<ref><pubmed></pubmed></ref>[31]。  

5.1. 薬物療法<br>依存症の主症状である精神依存の治療において、患者―治療者間の信頼関係の構築、個人あるいは集団による精神療法、地域での支援（自助グループ等）が中心であり、薬物療法は補助療法としてこれらの治療法と組み合わせることが効果的である。依存性物質誘発症状の治療は依存性物質ごとに、急性期解毒、離脱期の治療、精神依存の治療、関連精神障害の治療の段階がある<ref><pubmed></pubmed></ref>[32]。  

5.1.2. ベンゾジアゼピン系薬物<br>γ－アミノ酪酸（γ-aminobutyric acid: GABA）受容体を活性化するベンゾジアゼピン系薬物の場合、急性期解毒に対しては拮抗薬が用いられ、離脱期には主として長期作用型のベンゾジアゼピン系薬物が用いられる<ref><pubmed></pubmed></ref>[33]。  

5.1.3. オピオイド<br>　急性解毒にはオピオイド受容体の拮抗薬が用いられ、離脱期には主にオピオイドが用いられる<ref><pubmed></pubmed></ref>[34]。  

5.2. 心理社会的治療<br>5.2.1. 認知行動療法<br>行動・情緒・認知的な問題を治療の標的として、学習理論をはじめとする行動科学の諸理論や行動変容の諸技法を用いて、不適応な反応を軽減するとともに、適応的な反応を学習させていく治療法である。認知行動療法は依存性物質の種類を超えて有効性のエビデンスが最も多く提示されている<ref><pubmed></pubmed></ref>[35]。依存症に対する認知行動療法の主な手法は以下のとおりである。  

①再発防止法<br>　Marlattら<ref><pubmed></pubmed></ref>[36]がBanduraの社会的学習理論をもとに、物質依存者がいったん物質使用から離れた後に、再発する過程を防ぐことに焦点を当てた認知行動療法として開発した。薬物使用につながる認知行動パターンを「きっかけ・危険な状況→認知・対処スキル→行動→結果」という枠組みで明確化し、「行動」を変えるための方法を検討する技法である。<br>②認知療法<br>　うつ病などに用いられてきた認知療法モデルを依存症にあてはめて、非機能的な認知の同定と認知の修正を中心とする技法である<ref><pubmed></pubmed></ref>[37]。<br>③動機づけ面接<br>　「底つき」（依存症に対して自分が無力で、自分の力ではどうにもならない状況となっ<br>ていることを認めている状態）を待たず、依存症者それぞれの動機づけのレベルに合わせ、共感的な対話を通じて動機を強化し、行動変容を促す技法である<ref><pubmed></pubmed></ref><ref><pubmed></pubmed></ref>[38][39]。<br>④随伴性マネージメント<br>オペラント条件付け（ある環境下における行動がもたらす結果に基づいて、行動が再強化され、維持されること）の手法を用いて、薬物を再使用すれば罰則を受けることおよび断薬や治療遵守ができていれば報酬を得られることを明確に示す枠づけをおこない、行動変容を促す方法である。<br>⑤コミュニティ再強化法<br>　随伴性マネージメントの方法を地域社会サービスに結び付けたもの。たとえば、報酬として家族や仲間との社会活動や娯楽活動、職探し訓練を提示する。  

5.2.2. 自助グループ<br>　自助グループ（あるいは相互援助グループ）とは、当事者集団の一種であり、何らかの問題や病気を抱えた人たちが集まって、共通の課題について経験を分かち合い情報を共有して、より良い問題解決や病気の克服を目指すという方法である。しかしながら、AA（Alcoholics Anonymous）やNA（Narcotics Anonymous）および断酒会等の自助グループは、単なる当事者集団を超えて、独自の構造と回復の原理を持つ、治療的な回復志向集団である<ref><pubmed></pubmed></ref>[40]。<br><br>