16,040
回編集
「チロシンリン酸化」の版間の差分
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
細編集の要約なし |
||
| 9行目: | 9行目: | ||
{{box|text= | {{box|text= | ||
[[ | [[wj:真核生物|真核生物]]に存在する[[wj:タンパク質|タンパク質]]の細胞内領域[[wj:チロシン|チロシン]]残基に起こる可逆的[[wj:リン酸基|リン酸基]]付加反応。チロシンリン酸化の状態は、チロシンリン酸化酵素（チロシンキナーゼ、protein tyrosine kinase、PTK）およびチロシン脱リン酸化酵素（チロシンホスファターゼ、protein tyrosine phosphatase、PTP）の活性のバランスにより制御される。高等生物の神経系において、チロシンリン酸化は、様々な[[神経発生]]や[[神経可塑性]]の過程で、タンパク質の活性や局在、タンパク質間の結合、[[イオンチャンネル]]の性質、[[細胞内情報伝達]]系等を制御することが知られている。 | ||
}} | }} | ||
[[Image:Hayashi tyrosine phosphorylation.png|thumb|right|400px| '''図 チロシンリン酸化、脱リン酸化反応''']] | |||
== 反応 == | == 反応 == | ||
タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[ | タンパク質リン酸化は、最もよく見られるタンパク質[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]機構である。チロシンリン酸化酵素は、[[wj:アデノシン三リン酸|アデノシン三リン酸]](ATP)のγ位の[[wj:高エネルギーリン酸結合|高エネルギーリン酸基]]を、基質チロシン残基側鎖にある[[wj:水酸基|水酸基]]に移動させ、リン酸[[wj:エステル|エステル]]化により[[wj:共有結合|共有結合]]させる（図）。一般に、リン酸化に伴って、基質チロシン残基部位に[[wj:負電荷|負電荷]]が導入される。チロシン残基前後のアミノ酸配列により、チロシンキナーゼの[[基質特異性]]が決まる。チロシンホスファターゼは、チロシンキナーゼと比較してより基質特異性が広く、リン酸化[[wj:セリン|セリン]]・[[wj:スレオニン|スレオニン]]をも基質とするものも存在する。タンパク質中のリン酸化残基の99%以上はセリンとスレオニンであるが、0.1%に満たないチロシンのリン酸化は生物学的に重要な役割を果たす。 | ||
== チロシンキナーゼ == | == チロシンキナーゼ == | ||
| 23行目: | 23行目: | ||
| image = 1lkkA_SH2_domain.png | | image = 1lkkA_SH2_domain.png | ||
| width = 220 | | width = 220 | ||
| caption = Crystallographic structure of the SH2 domain. The structure consists of a large [[ | | caption = Crystallographic structure of the SH2 domain. The structure consists of a large [[w:beta sheet|beta sheet]] (green) flanked by two [[w:alpha helix|alpha-helices]] (orange and blue)<ref name="pmid8604142"><pubmed>8604142</pubmed></ref>. | ||
| Pfam= PF00017 | | Pfam= PF00017 | ||
| InterPro= IPR000980 | | InterPro= IPR000980 | ||
| 90行目: | 90行目: | ||
| image =1shg SH3 domain.png | | image =1shg SH3 domain.png | ||
| width =200 | | width =200 | ||
| caption =Ribbon diagram of the SH3 domain, alpha spectrin, from [[ | | caption =Ribbon diagram of the SH3 domain, alpha spectrin, from [[w:chicken|chicken]] (PDB accession code 1SHG), colored from blue (N-terminus) to red (C-terminus). | ||
| Pfam= PF00018 | | Pfam= PF00018 | ||
| Pfam_clan= CL0010 | | Pfam_clan= CL0010 | ||
| 103行目: | 103行目: | ||
| OPM protein= | | OPM protein= | ||
| PDB= | | PDB= | ||
}} 1979年Tony Hunterらにより、[[ | }} 1979年Tony Hunterらにより、[[wj:癌遺伝子|癌遺伝子]]産物[[V-Src]]および[[wj:癌遺伝子|癌原遺伝子]]産物[[C-Src]]がチロシンリン酸化活性を持つことが発見された<ref><pubmed>19269802</pubmed></ref>。これが最初のチロシンキナーゼの報告例であり、以後、多くのチロシンキナーゼが同定された。 | ||
現在では真核生物[[ | 現在では真核生物[[wj:ゲノム|ゲノム]]の全遺伝子の約2%は[[セリン・スレオニンキナーゼ]]およびチロシンキナーゼをコードする事が知られている。[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:酵母|酵母]]にはチロシンキナーゼは存在せず、[[線虫]] ''C. elegans''(19,100遺伝子)には全キナーゼ数454(2.4%)の内チロシンキナーゼは90種、[[ショウジョウバエ]] ''D. melanogaster''(13,600遺伝子)には全キナーゼ数239(1.8%)の内チロシンキナーゼは32種、[[wj:ヒト|ヒト]] ''H. sapiens''(23,000遺伝子)には全キナーゼ数518(2.2%)の内チロシンキナーゼは90種が存在する。ただしヒトの場合キナーゼ518種の内、約50種には活性がなく、また106種は[[wj:偽遺伝子|偽遺伝子]]であると考えられる。 | ||
構造的に、[[ | 構造的に、[[w:Transmembrane domain|膜貫通領域]]を持つ[[受容体]]型と膜貫通領域を持たない非受容体型とに大別される（表１）。ヒトには58種の[[受容体型チロシンキナーゼ]]と32種の[[非受容体型チロシンキナーゼ]]が存在する。受容体型は[[細胞膜]]上に、非受容体型は[[wj:細胞質|細胞質]]に存在する。 | ||
=== 受容体型チロシンキナーゼ === | === 受容体型チロシンキナーゼ === | ||
| 119行目: | 119行目: | ||
非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | 非受容体型チロシンキナーゼは、分子構造として細胞外領域をもたず、細胞内領域にチロシンキナーゼドメインをもつ。受容体型チロシンキナーゼと異なり、非受容体型チロシンキナーゼには、直接的に結合するリガンドはない。上位の制御因子は細胞膜上に存在する種々の受容体タンパク質であり、非受容体型チロシンキナーゼは、様々な膜受容体と会合して、膜受容体から細胞内への情報伝達を担う。受容体型チロシンキナーゼと同様に、非受容体型チロシンキナーゼもキナーゼドメイン中には自己リン酸化部位およびATP結合部位を含み、自己リン酸化によりキナーゼ活性を調節している。 | ||
代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[ | 代表的な非受容体型チロシンキナーゼとして[[Src]]ファミリーチロシンキナーゼがある。現在までにSrc、[[Yes]]、[[Fyn]]、[[Fgr]]、[[Lyn]]、[[Lck]]、[[Hck]]、[[Blk]]、[[Frk]]の9種が同定されており、脳では、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lckが高発現を示す。発現部位ごとに[[wj:スプライシング|スプライシング]]多様性がみられるものもある。Srcファミリーチロシンキナーゼの場合、N末端領域に[[ミリストイル化]]部位や[[パルミトイル化]]部位を有し、これらの[[wj:脂肪酸|脂肪酸]]結合により細胞膜に付着し、膜近辺に局在する様になる。Srcファミリーチロシンキナーゼが会合する受容体に関しては、[[Cadherin-related neuronal receptor]] (CNR)/[[プロトカドヘリン]]ファミリーに属する分子がFynと会合しシナプス機能を制御する、等の研究報告がある<ref><pubmed>11672833</pubmed></ref>。 | ||
脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[C-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。 | 脳神経系で機能する他の非受容体型チロシンキナーゼには、SrcファミリーチロシンキナーゼC末端のチロシン残基をリン酸化して不活性化する[[C-Src tyrosine kinase]] ([[Csk]])、[[細胞接着]]に関わる[[Focal Adhesion Kinase]] ([[FAK]])および[[Pyk2]]（[[FAKファミリーチロシンキナーゼ]]）、神経突起伸長に関わる[[Fes]]/[[Fps]]および[[Fer]]（Fesファミリーチロシンキナーゼ）があり、それぞれ脳神経機能に重要な役割を担っている。 | ||
多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[ | 多くの非受容体型チロシンキナーゼには、[[wj:SH2ドメイン|Src Homology 2]] (SH2)ドメインおよび[[w:SH3 domain|SH3]]ドメインとよばれるドメイン構造が存在する。SH2ドメインはリン酸化チロシン残基(pTyr)を、SH3ドメインは[[wj:プロリン|プロリン]]リッチ領域(X-Pro-X-X-Pro)を、それぞれ認識して結合することで、細胞内情報伝達系におけるタンパク質-タンパク質結合を制御する。これらのドメインは構造的に保存されたアミノ酸配列を持ち、Srcファミリーチロシンキナーゼにおいて最初に見出された。更に、[[Abl]]、[[Fes]]、[[Syk]]/Zap70、[[Tec]]、[[Ack]]、[[Csk]]、[[Srm]]、[[Rak]]等の非受容体型チロシンキナーゼや、[[ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ]] (PI3K)、[[ホスホリパーゼC]] (PLC)-γ等のセリン・スレオニンキナーゼ、また[[Grb2]]、[[Nck]]等のアダプタータンパク質もこれらのドメイン構造を持つことが明らかになった。SH2ドメインは、約100アミノ酸残基の領域であり、2つの[[wj:αヘリックス|αヘリックス]]と7つの[[wj:βシート|βシート]]から構成される。SH3ドメインは、約60アミノ酸残基の領域であり、5つないし6つのβシートからなる典型的な[[wj:βバレル|βバレル]]構造をもつ。 | ||
{| style="text-align: left;" | {| style="text-align: left;" | ||
|+ '''表1. チロシンキナーゼの一覧''' | |+ '''表1. チロシンキナーゼの一覧''' wより改変 | ||
|- | |- | ||
! colspan="3" align="center" style="background-color:lightskyblue;" | [[受容体型チロシンキナーゼ]] | ! colspan="3" align="center" style="background-color:lightskyblue;" | [[受容体型チロシンキナーゼ]] | ||
| 254行目: | 254行目: | ||
{| style="text-align: left;" | {| style="text-align: left;" | ||
|+ '''表2. チロシンホスファターゼ一覧''' | |+ '''表2. チロシンホスファターゼ一覧''' wより改変。 | ||
|- | |- | ||
! rowspan="9" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | [[クラスI]] | ! rowspan="9" align="left" style="background-color:lightskyblue;" | [[クラスI]] | ||