「抗NMDA受容体脳炎」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年9月26日　原稿完成日：2020年X月XX日<br>

[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig1.png|サムネイル|'''図1.　抗NMDA受容体脳炎と非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の概念'''<br>*1：楠原らは1994年にHSV陰性で腫瘍の合併のない症例群を非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis, NHALE）として報告<ref name=楠原智彦、他1994>'''楠原智彦、他 (1994)'''<br>非ヘルペス性急性辺縁系脳炎の存在について. 臨床神経 34:1083-1088.</ref>（文献2）.<br>*2：Dalmauらは2007年にNMDAR抗体陽性の12例の卵巣奇形腫合併辺縁系脳炎を報告<ref name=Dalmau2007><pubmed>17262855</pubmed></ref>（文献3）.<br>*3:高橋幸利らは小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんでGluRε2抗体の存在を報告<ref name=高橋幸利2002>'''高橋幸利 (2002)'''<br>小児期の中枢神経系感染症による難治てんかんにおける抗GluRε2自己抗体の存在. 日本小児科学会誌 106:1402-1411.</ref>（文献4）. <br>*4: Buckley Cらは非傍腫瘍性症例でVGKC抗体を報告<ref name=Buckley2001><pubmed>11456313</pubmed></ref>（文献5）. <br>*5: Anderson NEらは, 傍腫瘍性症例でHu抗体などを報告<ref name=Anderson1988><pubmed>2842702</pubmed></ref>（文献6）.<br>高橋幸利、神経疾患とNMDA型グルタミン酸受容体抗体、日本小児科学会誌、2014; 118: 1695-1707<ref name=高橋幸利、他2014></ref>を改変.]]

　辺縁系脳炎は海馬・扁桃体などの辺縁系を主座とする脳炎で、辺縁系症状と呼ばれる特徴的な症状が診断のポイントとなるが、傍腫瘍性と非傍腫瘍性に分類される（'''図1'''）<ref name=高橋幸利、他2014>'''高橋幸利、他 (2014)'''<br>神経疾患とNMDA型グルタミン酸受容体抗体. 日本小児科学会誌118:1695-1707.</ref>（1）。非傍腫瘍性では単純ヘルペスウィルス（HSV）脳炎が多いが、1994年にHSV陰性で腫瘍の合併もない症例群が非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis、NHALE）として報告された<ref name=楠原智彦、他1994></ref>（2）。NMDA型GluRのサブユニットのひとつであるGluN2B(GluR&epsilon;2）全長蛋白を抗原とする抗体のイムノブロット法による検出系が確立され<ref name=Takahashi2003><pubmed>14557555</pubmed></ref>（7）、急性脳炎症例でGluN2B抗体が存在する症例が2002-2005年に報告され、その後NMALEの多数例で検出されている<ref name=高橋幸利2002></ref> <ref name=Takahashi2005><pubmed>15987271</pubmed></ref>（4,8）。

　2007年、卵巣奇形腫を伴う傍腫瘍性脳炎（paraneoplastic encephalitis with ovarian teratoma）症例12例の血清・髄液中に、HEK細胞に発現させた[GluN1+GluN2B(GluN2A)]のNMDA受容体複合体抗原とのみ反応する抗体が存在すると、Dalmauらが報告した<ref name=Dalmau2007><pubmed>17262855</pubmed></ref>(3）。このNMDA受容体複合体に対する抗体は、GluN1(NR1)あるいはGluN2B（NR2B）の単独サブユニットを発現させた細胞とは反応しないが二つのサブユニットを含む複合体とは反応することが特徴とされたが、単独のNMDA型GluRのサブユニットでは細胞表面に発現しにくいための誤解であった<ref name=Groc2006><pubmed>17124177</pubmed></ref> <ref name=Takahashi2008><pubmed>18350587</pubmed></ref>（9、10）。その後、抗NMDA受容体脳炎の主たる神経抗体はGluN1（NR1）抗体と考えられるようになっている<ref name=Dalmau2008><pubmed>18851928</pubmed></ref> <ref name=Vincent2011><pubmed>21777830</pubmed></ref>（11、12）。

　NMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）の測定が広く行われるようになると、抗NMDA受容体脳炎の臨床スペクトラムは幅広くなり、腫瘍の合併率は原著の100％から徐々に低下し、2013年の報告では38％となっている<ref name=Titulaer2013><pubmed>23290630</pubmed></ref>（13）。腫瘍の94％は卵巣奇形腫で、2％は卵巣以外の奇形腫、4％は肺、乳房などの腫瘍、卵巣がん、胸腺がん、すい臓がんからなる。また、小児例の報告も増え、成人とは発病症状が異なることが分かってきた。

　定義的には、cell-based assayによるNMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性の急性脳炎を抗NMDA受容体脳炎と呼び、HSVなどのウィルス感染が否定でき、辺縁系症状で始まる非傍腫瘍性急性脳炎をNHALEと呼ぶ（図1）。抗NMDA受容体脳炎は抗体からの命名、NHALEは発病症状等からの命名で、両者の重なりは大きい。NHALEの自己抗体の報告の多くはNMDA型GluRに対する抗体で、イムノブロット法によるGluN2B（GluR2）抗体、ELISAによるGluN2B-NT2抗体、GluN1-NT抗体、cell-based assayによるNMDA受容体抗体などである。NMDA型GluR 以外ではVGKC抗体やN-terminal α-enolase （NAE）抗体陽性のNHALEが知られている<ref name=高橋幸利、他2016>'''高橋幸利、他 (2016)'''<br>自己免疫性脳炎/脳症. 神経治療学 33:19-26.</ref>（14）。抗NMDA受容体脳炎の非傍腫瘍性成人例の多くは辺縁系症状で発症するので、NHALEの診断基準を満たす。

[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig2.png|サムネイル|'''図2. 抗NMDA受容体脳炎の経過'''<br>高橋幸利、他、自己免疫性脳炎/脳症、神経治療学、2016; 33: 19-26..<ref name=高橋幸利、他2016></ref>を改変<br>Dalmau J, et al., Antibody-Mediated Encephalitis, N Engl J Med 2018; 378:840-851<ref name=Dalmau2018><pubmed>29490181</pubmed></ref>.を引用.]]

[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig3.png|サムネイル|'''図3. 抗NMDA受容体脳炎の診断基準'''<br>Dalmau J, et al., Lancet Neurol. 2019; 18(11): 1045-1057<ref name=Dalmau2019><pubmed>31326280</pubmed></ref>を高橋幸利が一部改変. ]]

| 卵巣奇形腫を伴うNMDAR脳炎 ||<ref name=Dalmau2007><pubmed>17262855</pubmed></ref> 3

| 単純ヘルペス (HSV1)脳炎脳炎 ||<ref name=Pruss2012><pubmed>22539565</pubmed></ref><ref name=Armangue2018><pubmed>30049614</pubmed></ref> 15、16

| マダニ媒介性脳炎 ||<ref name=Cavaliere2019><pubmed>30913507</pubmed></ref> 17

| 硬直とミオクローヌスを伴う進行性脳脊髄炎 ||<ref name=Turner2011><pubmed>21775733</pubmed></ref> 18

| てんかん ||<ref name=Niehusmann2009><pubmed>19364930</pubmed></ref> 19

| 小児てんかん ||<ref name=Suleiman2013><pubmed>24151870</pubmed></ref>20

| クロイツフェルト・ヤコブ病 ||<ref name=Fujita2012><pubmed>22057403</pubmed></ref>21

| ミトコンドリア脳筋症（MELAS） ||<ref name=Finke2012><pubmed>21898136</pubmed></ref>22

| 統合失調症 ||<ref name=Zandi2011><pubmed>20972895</pubmed></ref>23

| 統合失調症など ||<ref name=Tsutsui2012><pubmed>22569157</pubmed></ref>24

| 抗甲状腺抗体を伴う精神病患者 ||<ref name=Chiba2013><pubmed>23142717</pubmed></ref>25

| 遅延性の認知障害 ||<ref name=Pruss2012b><pubmed>22539565</pubmed></ref>26

| 空間認知障害を伴う全身性紅斑性狼瘡 ||<ref name=Chang2015><pubmed>26286205</pubmed></ref>27

| 姿勢性頻脈症候群（POTS） ||<ref name=Blitshteyn2017><pubmed>27561785</pubmed></ref>28

| 膠芽腫 ||<ref name=Fujii2013>'''藤井裕樹、他 (2013)'''<br>卵巣奇形腫を合併し抗NMDA受容体抗体陽性のglioblastomaの1例、臨床神経 53: 712-715.<br><pubmed>24097319</pubmed></ref>29

| 脱髄症候群を重複する疾患 ||<ref name=Titulaer2014><pubmed>24700511</pubmed></ref>30

| 健常者(血清) ||<ref name=Dahm2014><pubmed>24853231</pubmed></ref>31

　急性脳炎症状で発病するが、その直前に発熱、頭痛、髄膜炎などを呈する先行症状期が存在することがある（'''図2'''）。先行症状期から急性期の脳炎症状に移行する特徴的な経過で、抗NMDA受容体脳炎を疑うことができる。急性期の臨床症状、髄液検査、脳波検査、cell-based assayによるGluN1抗体などで総合的に診断するが、診断基準ではGluN1抗体の証明がない場合は可能性の高い症例となり、GluN1抗体が確認された場合は確定症例となる（'''図3'''）<ref name=Dalmau2019><pubmed>31326280</pubmed></ref>（32）。

　急性期の脳炎症状には、行動異常、精神症状（思考滅裂、興奮状態、幻聴、幻臭、統合失調症状、せん妄、性欲亢進など）または認知機能障害が含まれる<ref name=高橋幸利、他2016></ref>（14）。認知機能障害には、短期記憶障害や車が運転できなくなるなどの実行障害が含まれる。発作（急性発作）には痙攣を伴うものが多いが、痙攣のない意識減損のみの発作も存在する。病期が進むと発作が群発あるいは重積するようになる。意識障害が重度になると、顔面特に口部や舌の不随意な動きが出現し、ジスキネジア、自動症と呼ばれるゆっくりとした特徴的な運動異常が見られることが多いが、オピストトーヌスや舞踏病など種々の運動異常が出現しうる。四肢にも持続性のﾐｵｸﾛｰﾇｽや固縮などの異常が出現する症例もある。経過中に突然、徐脈や中枢性無呼吸といった自律神経異常が出現する症例もある。

　成人の2/3が行動異常で発病するのに対し、患者の約４0％を占める小児例では、行動異常以外の発作（急性発作）や意識障害で発病することが多く、辺縁系脳炎の病型をとらない場合があることに注意する<ref name=Titulaer2014><pubmed>24700511</pubmed></ref>（13）。

　髄液細胞数は95％の症例で増加するが<ref name=Titulaer2014><pubmed>24700511</pubmed></ref>（32）、50 /mm³程度の増加にとどまることが多く、蛋白は60 mg/dl程度の増加、IgGは6.0 mg/dl程度の増加を示す<ref name=高橋幸利、他2014></ref>（1）。

　急性期のMRIでは正常が70％と多い<ref name=Dalmau2018><pubmed>29490181</pubmed></ref>（33）が、diffusion画像あるいはFLAIR画像で海馬などを主体に15％程度に高信号病変が出現、重症例では大脳皮質などにも高信号病変が出現することがある<ref name=高橋幸利、他2014></ref>（1）。重症例では、回復期以降大脳萎縮は回復するが、小脳萎縮が出現することがある<ref name=Iizuka2016><pubmed>27111481</pubmed></ref>（34）。

　急性期は焦点性の徐波から始まり、進行すると広汎性の徐波、時に棘波や棘徐波などのてんかん発射が出現、さらに進行するとextreme delta brushが出現する。extreme delta brushは30.4％に出現するとされ、burst and slow complexesとも呼ばれている<ref name=Schmitt2012><pubmed>22933737</pubmed></ref><ref name=Ikeda2006><pubmed>16567328</pubmed></ref>（35、36）。

髄液のcell-based assayによるIgG型NMDA受容体抗体（NMDA受容体複合体抗体あるいはGluN1抗体）陽性が診断には重要である。血清でのNMDA受容体抗体は疑陽性が多く、23.2％は自己免疫疾患ではなかったとされている<ref name=Zandi2015><pubmed>25246644</pubmed></ref>（37）。NMDA受容体抗体の髄液の感度は100.0％、血清の感度は85.6％とされていて、髄液抗体は再発の予測に役立つ場合がある<ref name=Gresa-Arribas2014><pubmed>24360484 </pubmed></ref>（38）。NMDA受容体抗体の疑陽性による誤診を防ぐためには、脳を用いた免疫染色での染色パタンの検討が重要とされている<ref name=Dalmau2019></ref>（32）。健常対照の血清にはNMDA型GluRやCaspr2やARHGAP26などに対する抗体が存在しcell-based assayで陽性になることが知られている<ref name=Dahm2014><pubmed>24853231</pubmed></ref>（31）。血清での抗体陽性は、症状などを含めてその意義を慎重に検討する。

成人の辺縁系症状で発症した症例では、先ず辺縁系脳炎の病因として多いHSVを念頭にアシクロビルを開始し、HSV感染が髄液PCRなどで否定できた時点で中止し、免疫修飾治療（ステロイドパルス治療やIVIｇ治療など）や血漿交換を行う。卵巣奇形腫を合併する場合は、早期の核出術が病勢を好転させることがある<ref name=Dahm2014><pubmed>24853231</pubmed></ref>（1）。

メチルプレドニゾロンなどを用いたステロイド治療、免疫グロブリン静注療法（IVIｇ）、免疫吸着療法が該当する。非傍腫瘍症例では、ステロイド治療（87％）、IVIｇ（73％）、血漿交換（26％）が選択されている<ref name=Titulaer2013><pubmed>23290630</pubmed></ref>（13）。傍腫瘍例では外科切除を96％が受けている。1次免疫修飾治療が有効であった症例では60％以上が無症状に回復している。

リツキシマブとサイクロフォスファミドが該当する。リツキシマブ治療を20％が受け、サイクロフォスファミド治療を16％が受けている<ref name=Titulaer2013></ref>

　抗NMDA受容体脳炎501例の検討では、394例はmodified Rankin Scale (mRS)でｍRS0-2に回復し、約80％は軽度の障害で自立した生活が可能となるが、30例が死亡し、45例が再発している<ref name=Titulaer2013></ref>（13）。髄液GluN2B抗体（ELISA）高値のNHALE100例（日本）の検討では、死亡率は5％で、ADLの障害は27.4％に、てんかん発作が21.1％に、精神障害が30.4％に、認知機能障害が42.9％に、運動機能障害が18.9％に後遺症として見られている<ref name=高橋幸利2016>'''高橋幸利 (2016)'''<br>非ヘルペス性急性辺縁系脳炎157例の検討：急性期治療と予後. Neuroinfection 21:121-127. </ref>（39）。

[[ファイル:Takahashi anti NMDAR encephalitis Fig2.png|サムネイル|'''図4. NMDA受容体抗体の作用''']]

　NMDA受容体抗体が主にシナプス外にあるNMDA受容体複合体を架橋し、細胞表面から内在化することにより、NMDA受容体拮抗作用をもたらすと考えられている（'''図4'''）<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）。NMDA受容体抗体を含む患者検体を用いた研究では、シナプス構造などには影響しないが、NMDA電流を抑制し<ref name=Hughes2010><pubmed>20427647</pubmed></ref>（40）、LTPを抑制する<ref name=Zhang2012><pubmed>22008231</pubmed></ref>（41）。遺伝子組み換え抗体の移入研究では、マウス海馬のシナプスNMDA型GluRを減少させ、記憶の障害をもたらす<ref name=Malviya2017><pubmed>29159189</pubmed></ref>（42）。ウサギ抗人GluN1抗体はマウス海馬への移入で、長期記憶、社会的交流を阻害する<ref name=Takahashi2016>'''Takahashi Y, et al. (2016)'''<br>Passive transfer of rabbit antibodies against human NMDA-type GluR into mice: effect of antibodies to GluN1, Clinical and Experimental Neuroimmunology 2016; 7: 381</ref>（43）。

　抗NMDA受容体脳炎に高頻度に合併する卵巣奇形腫では、GluN2B、GluA1、GluA2/3などの神経分子の発現があり、対照卵巣にもGluN2Bの発現が報告されており、これらの神経分子が抗原となってNMDA受容体抗体が産生されていると考えられている<ref name=Tachibana2010><pubmed>20930449</pubmed></ref>（44）。髄液GluN2B抗体（ELISA）高値のNHALE42例（日本）の検討では、先行症状期に末梢血リンパ球、血小板が減少するが（1）、リンパ球や血小板にもNMDA型GluRが発現していて、非傍腫瘍症例の抗原となっている可能性がある<ref name=Miglio2005><pubmed>16289038</pubmed></ref> <ref name=Mahaut-Smith2012><pubmed>22741535</pubmed></ref>（45、46）。

　抗NMDA受容体脳炎は、当初は感染性の脳炎とは無関係と考えられていたが、HSV脳炎の回復期に脳炎症状が再発し、NMDA受容体抗体が陽性となる症例<ref name=Armangue2018><pubmed>30049614</pubmed></ref>（16）の報告を皮切りに、HSV以外の中枢神経系感染症後においても抗NMDA受容体脳炎が発症することが報告されるようになっている<ref name=Cavaliere2019><pubmed>30913507</pubmed></ref>（17）。HSV脳炎では27％が抗NMDA受容体脳炎を含む自己免疫性脳炎を続発するので、脳炎症状が再燃した際には、HSV脳炎の再燃か、自己免疫病態の続発かを検討する。自己免疫脳炎が続発する病態では、感染ウィルスの抗原提示で自己抗体が産生されたのか？脳炎により破壊された脳からNMDA型GluRなどが抗原提示されて抗体ができるのか？今後の解明が待たれる。意識障害や痙攣重積で発症する脳炎では回復期からIgM型のGluN2B抗体（イムノブロット）が産生されることから、破壊された脳からのNMDA型GluRなどが抗原となっている可能性が推測される<ref name=Takahashi2006>'''Takahashi, Y. (2006)<br>'''Infections as causative factors of epilepsy. Future Neurology 1:290-302. </ref>（47）。

　英国の調査では203例の脳炎症例中、感染性脳炎が86例（42％）、42例（21％）が免疫介在性脳炎で、9例（4％）が抗NMDA受容体脳炎である<ref name=Granerod2010><pubmed>20952256</pubmed></ref>（48）。