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このようなMGの疾患概念が確立するには、1672 年の最初の症例報告から約300年の年月を要している（表1）<ref name=Vincent2002><pubmed>12360217</pubmed></ref> 。1960 年代にMGが運動終板の蛋白を標的とする抗体によって引き起こされることが判明した後、1970年代になって最初に明らかにされた自己抗体はシナプス後膜のアセチルコリン受容体（acetylcholine receptor: AChR）を標的抗原とする抗 AChR 抗体である。2001 年には筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（muscle-specific receptor tyrosine kinase: MuSK）に対する抗体（MuSK 抗体）<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref> が， 2011年にはLDL受容体関連タンパク質4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4に対する抗体（抗Lrp4抗体)<ref name=Higuchi2011><pubmed>21387385</pubmed></ref> が報告された。 | このようなMGの疾患概念が確立するには、1672 年の最初の症例報告から約300年の年月を要している（表1）<ref name=Vincent2002><pubmed>12360217</pubmed></ref> 。1960 年代にMGが運動終板の蛋白を標的とする抗体によって引き起こされることが判明した後、1970年代になって最初に明らかにされた自己抗体はシナプス後膜のアセチルコリン受容体（acetylcholine receptor: AChR）を標的抗原とする抗 AChR 抗体である。2001 年には筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（muscle-specific receptor tyrosine kinase: MuSK）に対する抗体（MuSK 抗体）<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref> が， 2011年にはLDL受容体関連タンパク質4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4に対する抗体（抗Lrp4抗体)<ref name=Higuchi2011><pubmed>21387385</pubmed></ref> が報告された。 | ||
重症筋無力症 治療の歴史は，1913 年の Sauerbruch et alの胸腺摘除術に始まる。1934年にWalkerが重症筋無力症に対する抗コリンエステラーゼ薬の有効性を報告し、1970年前半まではこの2つが重症筋無力症治療の主体であった。重症筋無力症が自己免疫疾患であることが明らかになると、1970 年代の後半頃からステロイド薬が投与されるようになった。1980年代になると高用量のステロイド薬を長期に使用する方法が行われるようになり、経口ステロイドの高用量漸増漸減投与法が定着した。重症筋無力症クリーゼ（急性増悪のため呼吸不全に陥り気管内挿管や人工呼吸管理を必要とする状態）などの時には血液浄化療法が併用され，重症筋無力症の死亡率は著明に低下したが、経口ステロイド薬の長期連用による有害事象が問題となってきた。 | |||
現在、わが国の重症筋無力症診療ガイドラインでは、経口ステロイドを少量におさえ、他の免疫抑制剤や免疫グロブリンや血液浄化療法を早期から併用することによって、できるだけ早く治療目標に到達することを試みる方針が推奨されている<ref name=日本神経学会2014><pubmed>日本神経学会（監修），「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会（編集）．重症筋無力症診療ガイドライン2014，南江堂，2014.</pubmed></ref> 。しかしながら、依然として治療目標に到達できない症例が一定数以上存在するため、分子標的薬を中心とした新薬の開発が進んでいる。 | |||
== 病因・病態生理 == | |||
重症筋無力症で検出される自己抗体としては、抗AChR抗体、MuSK抗体、抗Lrp4抗体が知られている。重症筋無力症全体の約80-85%が抗AChR抗体陽性で，数%がMuSK抗体陽性である<ref name=日本神経学会2014><pubmed>日本神経学会（監修），「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会（編集）．重症筋無力症診療ガイドライン2014，南江堂，2014.</pubmed></ref> 。両者とも陰性の重症筋無力症（double-seronegative MG）の約10%に抗Lrp4抗体が検出される。このうち，本邦で、重症筋無力症に特異的な病原性自己抗体して認められているのは，抗AChR抗体とMuSK抗体である（表2）。 | |||
=== 抗AChR抗体 === | |||
抗AChR抗体がAChRに作用する機序としては、①アセチルコリンとAChRとの結合を阻害する抗体（ブロッキング抗体）、②抗体とAChRの結合に伴うAChRの崩壊促進による分子の寿命短縮、③補体介在性に因る運動終板破壊が推測されている。このうち、③の機序による運動終板の破壊とAChRの数が減少が最も重要な発症機序を考えられている。抗AChR抗体測定法はLindstrom et al<ref name=Lindstrom1976><pubmed>988512</pubmed></ref> によって開発されたが、その後の分子レベルの研究から、AChRα1サブユニットの67〜76領域を含むN末端部が主要免疫原性領域（main immunogenic region：MIR）と推測されている。抗AChR抗体の産生には、重症筋無力症発症時の胸腺異常が強く関与していると考えられている。 | |||
抗AChR抗体価は正常上限値を低く設定することによって偽陽性になる可能性がある。正常上限値を平均＋3SDで設定すると、数％の偽陽性が生じると考えられる。後述のMuSK抗体には偽陽性がほとんどみられない。偽陰性を防ぐために、clustered 抗AChR抗体やclustered MuSK抗体を測定することがある。これまで通常のRIA法で陰性を示した患者を調査するために研究目的で使用されることが多かったが、今後double-seronegative MGの診断に活用される可能性がある。 | |||
=== MuSK抗体 === | |||
MuSK抗体はHoch et alによって発見された<ref name=Hoch2001><pubmed>11231638</pubmed></ref> 。MuSK抗体のサブクラスはIgG4が主体であり、補体介在性に破壊されていない運動終板の病理像が報告されている<ref name=Shiraishi2005><pubmed>15668981</pubmed></ref> 。MuSK-重症筋無力症の発症機序は主にagrin/Lrp4/MuSKのシグナルの障害であると推測されてきたが、2012年に、コラーゲンQとMuSKの結合が阻害されることによって神経筋接合部の構造が維持できなくなるためではないかとする報告<ref name=Kawakami2011><pubmed>22013178</pubmed></ref> やシナプス前である神経終末の障害を伴う動物モデルの報告<ref name=Mori2012><pubmed>22409941</pubmed></ref> があり、MuSK抗体の作用は現在でも完全には明らかになっていない。 | |||
=== 抗Lrp4抗体 === | |||
2011年、一部の重症筋無力症患者血清中にLrp4の細胞外領域に対する自己抗体が本邦から報告された<ref name=Higuchi2011><pubmed>21387385</pubmed></ref> ．その後、諸外国から抗Lrp4抗体に関する同様の報告が行われた <ref name=Shiraishi2005><pubmed>15668981</pubmed></ref> <ref name=Zhang2011><pubmed>22158716</pubmed></ref> 。MuSKと複合体をなすLrp4に対する自己抗体は，重症筋無力症の病原性自己抗体として有力な候補であるが、筋萎縮性側索硬化症などの他疾患の血清からも一定の割合で検出されることが明らかになっており、抗AChR抗体やMuSK抗体と同列の重症筋無力症に特異的な病原性自己抗体であるという認識には至っていない。今後の臨床的検討と免疫動物モデルの作製が期待される。 | |||