「慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー」の版間の差分

　CIDPでは末梢神経の髄鞘をマクロファージが貪食することによって生じる脱髄や、抗neurofascin 155抗体や抗contactin 1抗体などのIgG4自己抗体による傍絞輪部の髄鞘と軸索間の離開が病態の中で重要な役割を果たしていると推測されるが、このような脱髄や離開に伴って軸索障害も生じることが知られている<ref name=Koike2017><pubmed>28073817</pubmed></ref> [15]。このような、いわゆる二次性の軸索障害が目立つ患者では筋萎縮が出現し、治療への反応性が不良となることが示唆されている<ref name=Iijima2005><pubmed>15851750</pubmed></ref><ref name=Ohyama2014><pubmed>24684299</pubmed></ref> [23,24]。現在頻用されているIVIgは効果があっても再発することが多く、その都度IVIgを施行することが多かったが、このような治療戦略では反復する末梢神経障害の蓄積により徐々に不可逆的な軸索障害が生じることが予想される<ref name=Lin2011><pubmed>21747028</pubmed></ref> [25]。このことから、患者の長期的な機能予後を考慮して、症状が再発してから対処するのではなく、病態の再燃を未然に防いで障害の蓄積を回避するという治療戦略、すなわち維持療法の有用性が提唱されるようになり<ref name=Hughes2008><pubmed>18178525</pubmed></ref> [26]、現在では運動機能低下の進行抑制のための維持療法、すなわち3週間ごとのIVIg反復投与（1000mg/kg体重を1日または500mg/kg体重を2日間連日）が再発性のCIDP患者に対する重要な治療の選択肢となっている<ref name=Kuwabara2018><pubmed>29635876</pubmed></ref>  [27]。また、高濃度（20%）の免疫グロブリン製剤の皮下投与（1週間あたり200-400mg/kg体重を1日または連続する2日で分割投与）も維持療法として有効であることが示されており<ref name=vanSchaik2016><pubmed>27455854</pubmed></ref>  [28]、我が国でも保健適用となっている。

• 参考文献

1. Koike H, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Katsuno M, Sobue G. Ultrastructural mechanisms of macrophage-induced demyelination in CIDP. Neurology. 2018 Dec 4;91(23):1051-1060.  

2. Koike H, Katsuno M. Pathophysiology of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: Insights into Classification and Therapeutic Strategy. Neurol Ther. 2020 Dec;9(2):213-227.  

3. Austin JH. Recurrent polyneuropathies and their corticosteroid treatment; with five-year observations of a placebo-controlled case treated with corticotrophin, cortisone, and prednisone. Brain. 1958 Jun;81(2):157-92.

8. Iijima M, Koike H, Hattori N, Tamakoshi A, Katsuno M, Tanaka F, Yamamoto M, Arimura K, Sobue G; Refractory Peripheral Neuropathy Study Group of Japan. Prevalence and incidence rates of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in the Japanese population. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Sep;79(9):1040-3.

10. Koike H, Iijima M, Mori K, Yamamoto M, Hattori N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G. Neuropathic pain correlates with myelinated fibre loss and cytokine profile in POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Oct;79(10):1171-9.

11. Koike H, Hashimoto R, Tomita M, Kawagashira Y, Iijima M, Tanaka F, Sobue G. Diagnosis of sporadic transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: a practical analysis. Amyloid. 2011 Jun;18(2):53-62.

12. Tomita M, Koike H, Kawagashira Y, Iijima M, Adachi H, Taguchi J, Abe T, Sako K, Tsuji Y, Nakagawa M, Kanda F, Takeda F, Sugawara M, Toyoshima I, Asano N, Sobue G. Clinicopathological features of neuropathy associated with lymphoma. Brain. 2013 Aug;136(Pt 8):2563-78.

17. Ogata H, Yamasaki R, Hiwatashi A, Oka N, Kawamura N, Matsuse D, Kuwahara M, Suzuki H, Kusunoki S, Fujimoto Y, Ikezoe K, Kishida H, Tanaka F, Matsushita T, Murai H, Kira J. Characterization of IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive polyneuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Oct;2(10):960-71.

20. Doneddu PE, Cocito D, Manganelli F, Fazio R, Briani C, Filosto M, Benedetti L, Mazzeo A, Marfia GA, Cortese A, Fierro B, Jann S, Beghi E, Clerici AM, Carpo M, Schenone A, Luigetti M, Lauria G, Antonini G, Rosso T, Siciliano G, Cavaletti G, Liberatore G, Santoro L, Peci E, Tronci S, Ruiz M, Cotti Piccinelli S, Toscano A, Mataluni G, Piccolo L, Cosentino G, Sabatelli M, Nobile-Orazio E; Italian CIDP Database study group. Atypical CIDP: diagnostic criteria, progression and treatment response. Data from the Italian CIDP Database. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Feb;90(2):125-132.

22. Shimizu S, Iijima M, Fukami Y, Tamura N, Nakatochi M, Ando M, Nishi R, Koike H, Kaida K, Koga M, Kanda T, Ogata H, Kira JI, Mori M, Kuwabara S, Katsuno M. Efficacy and Safety of Rituximab in Refractory CIDP With or Without IgG4 Autoantibodies (RECIPE): Protocol for a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. JMIR Res Protoc. 2020 Apr 1;9(4):e17117.

23. Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G. Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. Neurology. 2005 Apr 26;64(8):1471-5.

24. Ohyama K, Koike H, Katsuno M, Takahashi M, Hashimoto R, Kawagashira Y, Iijima M, Adachi H, Watanabe H, Sobue G. Muscle atrophy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a computed tomography assessment. Eur J Neurol. 2014 Jul;21(7):1002-10.

26. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, Dalakas MC, Deng C, Hanna K, Hartung HP, Latov N, Merkies IS, van Doorn PA; ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2008 Feb;7(2):136-44.

図1.マクロファージによる髄鞘の破壊。

(A) 髄鞘を囲む基底膜（矢頭）内には髄鞘の残渣を多量に含んだマクロファージの細胞質がみられる。黒枠の拡大を(B)に示す。(B) マクロファージによる髄鞘の層構造の破壊がみられる。CIDP患者の腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bars = 2 μm (A) and 0.5 μm (B)。

図2.髄鞘の消失。

星印で示した有髄線維の軸索はマクロファージによる貪食によって周囲の髄鞘が消失している。正常な無髄線維の軸索を矢頭で示す。CIDP患者の腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar = 0.5 μm。

図3.貪食が終了して基底膜外に出て行くマクロファージ。

マクロファージは矢頭の部分で有髄線維を囲む基底膜を貫通している。髄鞘が消失した軸索を星印で示す。CIDP患者の腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar = 1 μm。

図4.脱髄像と基底膜外に出たマクロファージ。

脱髄像を星印で示す。基底膜外のマクロファージ（矢印）の細胞質には髄鞘の残渣が含まれている。CIDP患者の腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bar = 2 μm。

有髄線維は長軸方向にみた場合、ランビエ絞輪部、傍絞輪部、傍絞輪近接部、絞輪間部の4つの部位に区分することができる。neurofascin 155とcontactin 1は傍絞輪部に局在しており、軸索膜と髄鞘終末ループを接着させる役割を担っている。Caspr1 = contactin-associated protein 1; Caspr2 = contactin-associated protein 2; CNTN1 = contactin 1; CNTN2 = contactin 2; NF155 = neurofascin 155; NF186 = neurofascin 186.

 

髄鞘の終末ループと軸索の間隙を矢印で示す。（A）の黒枠の拡大を(B)に示す。腓腹神経生検電顕横断像。酢酸ウラン・クエン酸鉛染色。Scale bars = 0.5 μm (A) and 0.2 μm (B)。