「脊髄性筋萎縮症」の版間の差分

　脊髄性筋萎縮症は進行性の筋力低下を呈する遺伝性の[[神経変性疾患]]で、[[脊髄]][[前角]]の[[運動ニューロン]]の減少を特徴とする<ref name=Kolb2011><pubmed>21482919</pubmed></ref>

[1]。1891年に[[w:Guido Werdnig|Guido Werdnig]] による乳児例が最初の報告である。その後、発症時期によってI－IV型に分類された（'''表'''）。

　歩行は獲得できるが、加齢ととともに[[筋力低下]]と[[歩行障害]]をきたす<ref name=Cances2022><pubmed>35906608</pubmed></ref>

[15]。

　1995年に乳児型脊髄性筋萎縮症の責任遺伝子として、第5染色体に存在する(survival motor neuron、以下SMN)遺伝子の[[SMN1]]が同定され、主に小児期に発症する症例は、SMN1の異常を病因遺伝子を持つことが報告された<ref name=Lefebvre1995><pubmed>7813012</pubmed></ref>[2]。SMN1遺伝子異常を持つ脊髄性筋萎縮症を、SMN1の染色体位置により5q型と呼ぶ。一方、SMN1遺伝子以外の原因遺伝子を持つ脊髄性筋萎縮症をnon 5q型と呼ぶ。原因遺伝子としては、多数の遺伝子が報告されている<ref name=Peeters2014><pubmed>24970098</pubmed></ref>[3]。5q型は、遺伝子診断されれば、のちに述べる補充療法の適応になる。

　臨床病型(I～IV型)別の、5q型の割合は、年齢が低いほど高く、日本からの報告では、I、II 型では9割超、III 型で6、7割、IV型で1割であった<ref name=荒川玲子2008>'''荒川玲子 (2018).'''<br>神経筋疾患の遺伝学的検査. ''脳と発達'' 50, 192-196</ref>[4]。

[[ファイル:脊髄性筋萎縮症 Fig1.png|サムネイル|350px|'''図1. SMN遺伝子'''<br>健常者ではSMNタンパク質の90％がSMN1遺伝子由来である。SMN2遺伝子からは選択的スプライシングにより、二種類のmRNAが産生されるが、ほとんどはエクソン7を欠き、翻訳されるタンパク質は不安定ですぐに分解される。そのためSMN2遺伝子は、SMNタンパク質の10％ほどにしか寄与しない。]]

　確定診断としてSMN1遺伝子の検査を行う。患者の95%ではSMN1遺伝子で[[ホモ接合]]の遺伝子欠失がみられ(コピー数が0)、残り5%では1コピーの欠失ともう1コピーの変異がみられる<ref name=Prior2011><pubmed>21673580</pubmed></ref>[5]。SMN遺伝子検査は保険収載されている。

　鑑別を要する疾患として、[[遠位型遺伝性運動ニューロパチー]](dHMN)、[[多巣性運動ニューロパチー]](MMN) <ref name=Hwang2017><pubmed>28792153</pubmed></ref>[6]、[[慢性炎症性脱髄性多発神経炎]](CIDP)など[[下位運動ニューロン障害]]をきたす疾患がある<ref name=Garg2017><pubmed>28003344</pubmed></ref>[7]。また臨床的に脊髄性筋萎縮症と診断される中に、SMN1以外の原因遺伝子を持つ非5q型の脊髄性筋萎縮症の存在も知られている<ref name=Peeters2014><pubmed>24970098</pubmed></ref>[3]。

　なおII, III型では、[[近位筋]]優位の症状分布に加えて針筋電図や筋生検で典型的な[[神経原性変化]]を示さないことがあり、筋疾患と誤診される症例が少なからず存在する<ref name=Hwang2017><pubmed>28792153</pubmed></ref>[6]。

　また、近年の治療薬開発が進むとともに新生児マススクリーニングの必要性が論じられるようになり、2022年現在国内でも幾つかの都道府県で実施されるようになった<ref name=Kimizu2021><pubmed>34287247</pubmed></ref>[8]。

　SMNタンパク質はさまざまな臓器、組織、細胞に広く発現している。神経細胞では、[[核]]において[[低分子量リボ核タンパク質]]([[snRNP]])の生合成を担い、[[細胞質]]においては[[軸索輸送]]などを担っており、細胞の[[恒常性]]維持に関与している<ref name=Chaytow2018><pubmed>29872871</pubmed></ref><ref name=Rao2018><pubmed>30582825</pubmed></ref>[9] [10]。SMN1タンパク質が減少すると、運動ニューロンの変性・脱落につながり、脊髄性筋萎縮症の発病につながると想定されている。

　染色体5q13上にはSMN1遺伝子と逆向性に1～複数コピーの遺伝子重複があり、SMN2遺伝子と呼ばれている。SMN1とSMN2はほぼ相同な遺伝子配列であるが、エクソン7に1塩基の違いがあり、SMN2遺伝子から[[mRNA]]が[[転写]]される際に大部分でエクソン7が除去され、完全長のSMNタンパクがわずかしか作られない<ref name=Lefebvre1995><pubmed>7813012</pubmed></ref>[2]。

　SMN2遺伝子のコピー数は一般に脊髄性筋萎縮症の重症度・病型と逆相関している。ただし同じコピー数であっても症例によって臨床病型が異なり、コピー数のみを予後予測のマーカーとすることはできない<ref name=Wadman2017><pubmed>28108522</pubmed></ref>[11]。

　SMN2遺伝子のほか、SMN遺伝子の近傍にある[[neuronal apoptosis inhibitory protein]] ([[NAIP]])遺伝子、[[Small EDRK-Rich Factor 1]] ([[SERF1]])遺伝子などが重症度に関連している<ref name=He2013><pubmed>23352792</pubmed></ref>[12]。NAIP遺伝子は神経細胞の[[アポトーシス]]抑制に関与している<ref name=Roy1995><pubmed>7813013</pubmed></ref>[13]。SERF1遺伝子の機能は不明である<ref name=Scharf1998><pubmed>9731538</pubmed></ref>[14]。

[[ファイル:脊髄性筋萎縮症 Fig2.png|サムネイル|350px|'''図2. 治療戦略'''<br>SMN1遺伝子が欠損すると、SMNタンパク質が著明に減少し、SMNを発症する。SMN2は存在してもエクソン7を欠くmRNAは安定なタンパク質を形成できず、SMNタンパク質の量は低い。AVXS-101(オナセムノゲンアベパルボベク)はウイルスベクターで活性のあるSMN1遺伝子を導入する。ヌシネルセン、リスジプラムはエクソン7を含むSMN2 mRNAの産生を促す。]]

　身体機能向上と合併症の低下の予防のためには、[[支持療法]]([[リハビリテーション]]や生活環境の整備)がおこなわれる<ref name=Mercuri2018a><pubmed>29290580</pubmed></ref>[16]。

　[[ヌシネルセン]](商品名：[[スピンラザ]])は、[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]である。SMN2のpre-mRNAのエクソン7下流に結合し、[[スプライシング因子]]である[[serine/arginine-rich splicing factor 1]] ([[SRSF1]])の結合することでスプライシングを阻害し、Δ7 mRNAからエクソン7を含んだ完全長mRNAへと産生をシフトさせることで、機能性SMNタンパク質の産生量を増加させる。臨床試験で、I型の死亡率を低下させ<ref name=Finkel2017><pubmed>29091570</pubmed></ref>[17]、II、III型の機能予後を改善することが報告された<ref name=Mercuri2018><pubmed>29443664</pubmed></ref>[18]。成人例への投与例に関しては、観察研究の報告がある<ref name=Hagenacker2020><pubmed>32199097</pubmed></ref>[19]。

　[[オナセムノゲンアベパルボベク]](AVXS-101、製品名 [[ゾルゲンスマ]])は、[[ウイルスベクター#.E3.82.A2.E3.83.87.E3.83.8E.E9.9A.8F.E4.BC.B4.E3.82.A6.E3.82.A4.E3.83.AB.E3.82.B9.E3.83.99.E3.82.AF.E3.82.BF.E3.83.BC|アデノ随伴ウイルスベクター]]([[AAV vector]])にSMN1遺伝子を組み込んだ遺伝子治療薬である。正常なSMN遺伝子を導入し、SMNタンパク質の発現量を増加させる。乳児の臨床試験での有効性が報告された<ref name=Mendell2017><pubmed>29091557</pubmed></ref>[20]。

　[[リスジプラム]](商品名[[エブリスディ]])は、経口投与が可能な小分子化合物である。SMN2 pre-mRNAの[[選択的スプライシング]]を修飾し、Δ7 mRNAからエクソン7を含んだ完全長mRNAへと産生をシフトさせることで、機能性SMNタンパク質の産生量を増加させる。臨床試験で機能を改善させた<ref name=Mercuri2022><pubmed>34942136</pubmed></ref><ref name=Darras2021><pubmed>34320287</pubmed></ref>[21] [22]。

　発症率は6000〜11000人の出生に1人とされている<ref name=Feldkotter2002><pubmed>11791208</pubmed></ref><ref name=Sugarman2012><pubmed>21811307</pubmed></ref>[23], [24]。日本では10000出生あたり0.51人との報告がある<ref name=Ito2022><pubmed>34452804</pubmed></ref>[25]。乳幼児の致死的遺伝性疾患として、脊髄性筋萎縮症は[[嚢胞性線維症]]と並んで最多の1つである<ref name=Burr2022><pubmed>32809522</pubmed></ref>[26]。