「Dbxファミリー」の版間の差分

 

英語名：Developing brain homeobox family

{{box|text=　ホメオボックス型転写因子Dbx (Developing Brain homeoboX)ファミリーは、主に中枢・末梢神経系の発生時期に一過的・局所的に発現する転写因子であり、哺乳類ではDbx1と Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。Dbx1・Dbx2は発生期の脊髄前駆細胞ドメインに局所的かつ一過的に発現しており、脊髄の介在ニューロン運命決定に必須である。Dbx1は終脳の背側腹側境界領域や視索前領域、中脳、視床上部、背側視床、視床下部の原基などにも発現しており、大脳皮質発生過程に一過的に存在するカハールレチウス細胞・扁桃体・視床下部外側核・中脳の呼吸中枢・中脳の交連線維などの発生や分化に大きく関与する。Dbx2は脊髄前駆細胞ドメインだけでなく、脊髄から視床ZLI (Zona limitans Intrathalamica) 周囲に至る翼板と基板間の領域や間葉系の細胞の一部で発現しているが、機能についての報告はほとんどない。}}

　[[哺乳類]]においては、[[Dbx1]], [[Dbx2]]が存在し、[[細胞分化]]や[[細胞運命決定]]に関わる。[[脊髄]]発生においては、Dbx1, Dbx2は[[翼板]]([[alar plate]])と[[基板]]([[basal plate]])間に位置する領域([[前駆細胞ドメイン]])に一過的に発現し、[[介在ニューロン]]の発生に必須である<ref name=Briscoe2000><pubmed>10830170</pubmed></ref><ref name=Pierani1999><pubmed>10399918</pubmed></ref>。

　また、Dbx1は[[視床下部]]原基にも発現しており、[[視床下部外側核]]、[[弓状核]]ニューロンの発生を制御することがわかっている<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref>。さらに、[[中脳]]の[[呼吸中枢]](pre-Bötzinger complex respiratory neurons)の発生にも必須であり<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>、Dbx1ノックアウトマウスは生後0日目に呼吸不全で死亡する<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。

[[ファイル:Esumi Dbx family fig.png|サムネイル|'''図. Dblファミリーの遺伝子とタンパク質の構造'''<br>HD: Homeoboxドメイン<br>

　歩行機能は[[中枢パターン生成器]] ([[central pattern generator]], CPG)は後肢の筋肉に投射する興奮性[[運動ニューロン]]とDbx1が発生に関わる抑制性ニューロン(介在ニューロン)で構成されている。急性単離した胎生18.5日齢のDbx1ノックアウトマウスの脊髄を用いた解析では、脊髄のCPGにおいて交互発火 (co-burst)が起きない。この結果は左右のCPGにおける屈曲進展運動を制御する介在ニューロンはDbx1依存的に発生することを示唆する <ref name=Lanuza2004><pubmed>15134635</pubmed></ref>。

　呼吸リズムを発生するpre-Bötzinger複合体の介在ニューロンの性質や細胞系譜を[[Pax7]]-Cre; Dbx1-foxedマウスで解析したところ、Dbx1はpre-Bötzinger複合体のリズム形成に必要なグルタミン酸性介在ニューロンの発生過程で細胞運命を制御していることがわかった。また、Dbx1-Cre; [[Robo3]] ([[round about homolog3]]/robo3)-f1oxedマウスの解析から、Dbx1系譜神経細胞におけるRobo3の不活性化は左右のpreBotCの同期性を消失させる。左右のpreBotC領域に存在するDbx1系譜介在ニューロンの軸索誘導のシグナリングは、Robo3依存的に生じ、左右の呼吸リズムの同期させる機能に必須である<ref name=Bouvier2010><pubmed>20680010</pubmed></ref>。

　Dbx1-CreERT2マウスを用いた解析では、preBotC領域の[[スマトスタチン]] (SST)+/[[タキキニン受容体1]] (NK1R+)/[[スマトスタチン受容体2]] (SST2aR)+ ニューロンは胎生9.5-11.5日齢に産生されたDbx1系譜神経細胞であることが示されている<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。

　近年、pre-Bötzinger複合体領域と大脳皮質の高次機能との関連について報告されている。この領域を構成する[[カドヘリン9]] ([[Cdh9]])+, Dbx1系譜神経細胞  (吸気の前に強く興奮する)をDbx1-Cre; Cdh9-floxed-DTRマウスを使い除去すると、通常の呼吸は正常に維持されるが、ゆっくりとしたリズムの呼吸が増加した。また、個体レベルではcalm behavior が増え、覚醒している時間が短くなった。この結果から、Cdh9+; Dbx1系譜神経細胞は[[青斑核]]に直接投射し[[ノルアドレナリン]]ニューロンを活性化することで、呼吸のリズムを制御していることが明らかになった<ref name=Yackle2017><pubmed>28360327</pubmed></ref>。

==== 中脳交連線維の ====

　カハールレチウス細胞の産生される場所については、胎生期終脳原基の外套下部 /腹側外套 (VP/PSB) 、[[中隔野]] (pallial septum)、内側周辺部 (cortical hem)などの大脳皮質以外の領域で産生され、水平移動して大脳皮質に入る<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref><ref name=Takiguchi-Hayashi2004><pubmed>14999079</pubmed></ref><ref name=Yoshida2006><pubmed>16410414</pubmed></ref>。余談であるが、鳥類では、カハールレチウス細胞のような興奮性グルタミン酸ニューロンの水平移動は認められないが、GABA作動性抑制性ニューロン発生でみられる水平移動は観察されている<ref name=García-Moreno2018><pubmed>29298437</pubmed></ref>。

　終脳の発生過程では、外套下部(VP/PSB)や中隔野ではDbx1が一過的胎生10.5～13.5日齢に発現する。この領域はprogenitor poolとして、大脳皮質や大脳辺縁系に細胞を供給している。外套下部や中隔野で産生されたDbx1系譜神経細胞の一部は水平方向に移動して、大脳皮質の辺縁層のカハールレチウス細胞<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref>や [[皮質板]]([[cortical plate]])に分布することが報告されている。この皮質板に広く分布するDbx1系譜神経細胞は興奮性グルタミン酸ニューロンであるが、約50%は生後0日目までにアポトーシスにより消失し、成体までにほぼ全ての大脳皮質のDbx1系譜興奮性グルタミン酸ニューロンは消失する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。また、Dbx1-Cre-Floxed-[[ジフテリア毒素]] ([[DTA]])マウスを用いて、外套下部(VP/PSB)や中隔野に由来するカハールレチウス細胞を含むDbx1系譜細胞を除去すると、大脳皮質の領野形成や領域化に影響を与えることも報告されている <ref name=Griveau2010><pubmed>20668538</pubmed></ref>。

　ヒト胎生期のDbx1(DBX1)は、外套下部(VP/PSB)に限局して発現しているのではなく、大脳皮質の[[Tbr1]]やPax6陽性の領域にも広がっている。さらにDbx1を発現する細胞は[[脳室下帯]] (subventricular zone, SVZ)の[[Ctip2]]陽性の領域でも認められる。[[霊長類]]のプロモーター領域を持つDbx1トランスジェニックマウスを解析すると、マウスでもヒトやサルなどの霊長類と類似したDbx1の発現を認められた。これは、進化的に獲得された霊長類の特異的なDbx1プロモーター配列(cis-regulatory-elements)が大脳皮質におけるDbx1の発現を誘導したためであると考えられる<ref name=Arai2019><pubmed>31618633</pubmed></ref>。