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==== 非古典的シグナル伝達経路 ==== | ==== 非古典的シグナル伝達経路 ==== | ||
SMAD非依存的シグナル伝達経路である。TGF-βはextracellular signal-regulated kinase (Erk) 1/2、c-Jun N-terminal kinase (JNK)、p38 MAPKを含むmitogen-activated protein kinases (MAPKs)、nuclear factor-kappa B (NF-κB)、Rho-like GTPases、phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKTも活性化させる<ref name=Mu2012><pubmed>21701805</pubmed></ref><ref name=Choi2012><pubmed>22835455</pubmed></ref><ref name=Freudlsperger2013><pubmed>22641218</pubmed></ref>。これらのシグナル伝達分子のうち、JNKとp38 MAPKはセリン/スレオニンキナーゼであるTGF-β-activated kinase1 (TAK1) 活性の経路によって活性化される。TAK1はTAK1-binding protein (TAB) 2およびUbiquitin ligase tumor necrosis factor receptor associated factor (TRAF) 6との複合体を形成することでTβRIと結合しているが、TGF-β1の受容体への結合によってTAK1はTβRIから遊離される。遊離したTAK1はTAB1と相互作用することで自己リン酸化を引き起こし、活性状態となる。活性化したTAK1はMKK3-p38やMKK4-JNKカスケードなどの下流のシグナル伝達経路を活性化することで、細胞内にTGF-βの刺激を伝達する<ref name= | SMAD非依存的シグナル伝達経路である。TGF-βはextracellular signal-regulated kinase (Erk) 1/2、c-Jun N-terminal kinase (JNK)、p38 MAPKを含むmitogen-activated protein kinases (MAPKs)、nuclear factor-kappa B (NF-κB)、Rho-like GTPases、phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKTも活性化させる<ref name=Mu2012><pubmed>21701805</pubmed></ref><ref name=Choi2012><pubmed>22835455</pubmed></ref><ref name=Freudlsperger2013><pubmed>22641218</pubmed></ref>。これらのシグナル伝達分子のうち、JNKとp38 MAPKはセリン/スレオニンキナーゼであるTGF-β-activated kinase1 (TAK1) 活性の経路によって活性化される。TAK1はTAK1-binding protein (TAB) 2およびUbiquitin ligase tumor necrosis factor receptor associated factor (TRAF) 6との複合体を形成することでTβRIと結合しているが、TGF-β1の受容体への結合によってTAK1はTβRIから遊離される。遊離したTAK1はTAB1と相互作用することで自己リン酸化を引き起こし、活性状態となる。活性化したTAK1はMKK3-p38やMKK4-JNKカスケードなどの下流のシグナル伝達経路を活性化することで、細胞内にTGF-βの刺激を伝達する<ref name=Choi2012></ref>。 | ||
このように、TAK1の活性を起点とするMAPKs経路の活性化はSMAD依存経路とは異なり、TGF-β受容体であるTβRIキナーゼ活性に依存せずに生じる。TGF-βによるTAK1の活性はIκB kinase (IKK)を介してNF-κBシグナル伝達を活性化し、IκBαのリン酸化、NF-κBサブユニットp65の核移行およびリン酸化、ならびにNF-κB下流標的の活性化をもたらす<ref name=Freudlsperger2013><pubmed>22641218</pubmed></ref>。 | このように、TAK1の活性を起点とするMAPKs経路の活性化はSMAD依存経路とは異なり、TGF-β受容体であるTβRIキナーゼ活性に依存せずに生じる。TGF-βによるTAK1の活性はIκB kinase (IKK)を介してNF-κBシグナル伝達を活性化し、IκBαのリン酸化、NF-κBサブユニットp65の核移行およびリン酸化、ならびにNF-κB下流標的の活性化をもたらす<ref name=Freudlsperger2013><pubmed>22641218</pubmed></ref>。 | ||