「Ras homolog enriched in brain」の版間の差分

　哺乳類Rheb1タンパク質は184アミノ酸、Rheb2は183アミノ酸から構成される。結晶構造解析の結果から、他の多くの低分子量Gタンパク質と同様、[[GTP]]結合型と[[GDP]]結合型で微細に構造が変化することが明らかとなっている。GDP/GTPサイクルによる活性状態の切り替えや、活性調整タンパク質およびエフェクタータンパク質との相互作用に関わるスイッチ１領域およびスイッチ2領域についてはRasタンパク質とよく似た構造を有している。しかし、Rasと比較すると、Rhebの[[GTPase]]活性は低く、GTP結合型を維持しやすいことが示されている<ref name=Yu2005><pubmed>15728574</pubmed></ref>。また、C末端には[[CAAXモチーフ]]が存在し、[[脂質]]修飾を受けることが示唆される。実際に、Rhebは[[ファルネシル化]]され、主に[[リソソーム]]膜上に移行する<ref name=Hanker2010><pubmed>19838215</pubmed></ref>。

　Rheb1の相同遺伝子としてRheb2が存在しているが、Rheb2についてはあまり多くの解析はなされていない。Rheb1, Rheb2はRasスーパーファミリーに属する低分子量Gタンパク質であるが、相同性が低く独立したファミリーと考えられる[[Rho]]や[[Rab]]などとは異なり、Rheb1, Rheb2はRasとの相同性が高く、Rasファミリー内のタンパク質とされ、Rhebサブファミリーを形成する<ref name=Liu2018><pubmed></pubmed></ref>。

　Rheb1は全身にユビキタスに発現しているが、Rheb2は脳において高い発現量を示す<ref name=Saito2005><pubmed></pubmed></ref>。細胞内においては、Rhebは主に[[小胞体]]やリソソームの膜上に存在している。中でもリソソームの膜上に多く存在し、細胞膜上にはほぼ存在しないと考えられている<ref name=Sancak2007><pubmed>17386266</pubmed></ref>。ファルネシル化修飾を受けることで膜にアンカーされる。

　Rhebのエフェクタータンパク質としては[[mTORC1]]が代表的である。GTP結合型RhebはmTORと直接結合し活性化させる<ref name=Heard2014><pubmed>24863881</pubmed></ref>。また、活性型Rhebは[[FK506結合タンパク質38]] ([[FK506 binding protein 38]]; [[FKBP38]])との結合、あるいは[[ホスホリパーゼD1]]（PLD1）との結合を通じてもmTORC1の活性化を促進していると考えられている<ref name=Bai2007><pubmed>17991864</pubmed></ref><ref name=Heard2014><pubmed>24863881</pubmed></ref>。ｍTORは[[リボソームタンパク質S6キナーゼ]]([[S6K]])をリン酸化し、活性化する。S6Kは活性化することでタンパク質の翻訳を促進する。また、mTORは[[eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1]] ([[4E-BP1]]または[[EIF4EBP1]])を[[リン酸化]]することで不活性化する。4E-BP1はタンパク質[[翻訳]]開始因子[[eIF4F]]のネガティブレギュレーターであるため、4E-BP1の不活性化はタンパク質の合成を促進することになる。これらの機能を通じてmTORは細胞の成長や増殖、タンパク質合成を促進することが知られているが（'''図1'''）、Rhebの活性化はmTORC1活性化を通じて細胞の増殖などを引き起こすことが明らかとなっている。

　mTORC1以外にもRhebにより制御されるシグナルタンパク質は幾つか知られている。例として、[[p21活性化キナーゼ]] ([[p21 activated kinase 2]]; [[PAK2]]）は、活性化型Rheb依存的かつmTORC1非依存的にリン酸化を受け活性化される<ref name=Alves2015><pubmed>26412398</pubmed></ref>。また、[[シンテニン]]]([[Syntenin]])もRhebと結合することが明らかとなっている。シンテニンは[[PDZドメイン]]を有する[[アダプタータンパク質]]で、様々なシグナルカスケード因子と結合しシグナルの活性を調節することが知られている。シンテニンはGDP結合型Rhebとより結合しやすく、シンテニンとRhebが結合することで両者ともに[[プロテアソーム]]による分解を受ける。そのため、GTP型Rhebが増えるとシンテニンと結合して分解されるRhebが減少するため、結果的にシンテニンが増加し、シンテニンに依存したシグナルの増強が起きる<ref name=Sugiura2015><pubmed>25880340</pubmed></ref>。

=== 神経系における機能 ===

　Rhebは細胞の増殖に関与するため、[[がん]]細胞と関連した機能が多く解析されているが、神経系における機能も多岐にわたり解析されている。mTORC1を介した細胞増殖の制御という観点から[[神経幹細胞]]におけるRhebの機能が示唆されており、神経幹細胞特異的なRhebのノックアウトマウスでは、出生後の脳構造の発達が著しく阻害され、個体の成長が抑えられて短命に終わる<ref name=Zou2011><pubmed>21238928</pubmed></ref>。これは、Rhebノックアウトにより、[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]が[[オリゴデンドロサイト]]へと分化・成熟する過程が抑えられていることが原因とされており、この[[ノックアウトマウス]]では[[軸索]]の[[ミエリン]]化が低下している。そのため[[大脳皮質]]の神経細胞数は変化していないにもかかわらず皮質が薄く、[[脳梁]]部では顕著なミエリンの減少が観察される<ref name=Zou2011><pubmed>21238928</pubmed></ref>。

　培養神経系においては、Rhebのノックダウンにより神経細胞分化直後の軸索形成が阻害される。また、Rhebの[[強制発現]]は過剰な軸索形成を引き起こす。すなわち、正常な神経細胞の発生・分化過程においては、適切なレベルのRheb活性が必要であることが示唆される<ref name=Li2008><pubmed>18842593</pubmed></ref>。

　Rheb-mTORC1シグナルは、細胞増殖やタンパク質合成などに関わるため、このシグナルが抑えられたり、過剰に活性化したりすることで細胞機能に異常が生じる。部位特異的なRhebの機能阻害あるいは機能亢進に伴い、神経前駆細胞の遊走などを通じて脳構造の発達などに影響を与えていることが示されている<ref name=Lafourcade2013><pubmed>23392671</pubmed></ref><ref name=Moon2015><pubmed>26235615</pubmed></ref>。

　成熟後の神経においてもRhebは重要な役割を担っていると考えられている。RhebのmRNAは[[長期増強]]（[[long term potentiation]]; [[LTP]])）を誘導するような脳への電気刺激で発現が上昇する<ref name=Yamagata1994><pubmed>8206940</pubmed></ref>。また、Tsc1/2の機能欠損マウスにおいてLTPの誘導が変化する報告があるほか、野生型マウスにmTORC1の[[阻害剤]]である[[ラパマイシン]]を投与することでLTPのレベルが変動する報告もある。また、このようにLTPのレベルが変化したマウスでは、[[学習]]・[[記憶]]能力の低下がみられることが多く、Tsc1/2-Rheb-mTORシグナルの[[シナプス伝達]]に対する影響とそれによる個体行動の変化のメカニズムは広く解析されている<ref name=Feliciano2013><pubmed>23485365</pubmed></ref>。

　Rhebの活性はシナプス形成部位である[[樹状突起スパイン]]の形態を直接制御していることも明らかとなっている。不活性型のRhebはシンテニンタンパク質と結合し、プロテアソーム依存的な分解を受ける。Tsc2変異マウスでは活性型のRhebが増加して、シンテニンの分解が抑制されて、シンテニンが増加する。このシンテニンの増加は、樹状突起スパインの形態を細長く変形させ、スパイン先端にシナプスが形成されにくくすることが見いだされており、Rhebの活性増加はスパインの形態変化とシナプスの形成位置異常につながると考えられる<ref name=Sugiura2015><pubmed>25880340</pubmed></ref>。原因となるメカニズムとして以下の分子的メカニズムが示唆されている。シンテニンは[[シンデカン2]]と結合するため、シンテニンの増加は、シンテニンと結合するシンデカン2の割合が増えることにつながる。その結果、シンデカン2と相互作用している[[CASK]]タンパク質がシンデカン2から乖離する。CASKタンパク質は[[protein 4.1]]と相互作用して[[線維状アクチン]]の伸長に関与することが知られており<ref name=Biederer2001><pubmed>11604393</pubmed></ref>、シンテニンの増加が、遊離CASKの増加を通じてスパイン内部の線維状アクチン制御メカニズムに対し影響を及ぼし、スパイン形態が変化すると予想されている<ref name=Sugiura2015><pubmed>25880340</pubmed></ref>。

　また、[[ショウジョウバエ]]を用いた解析では、RhebによるmTORC1の活性制御が[[軸索ガイダンス]]に関与することが明らかとなっている。[[キノコ体]]における軸索先端の[[成長円錐]]の形態変化や、[[視覚]]システムにおける[[光受容神経]]の軸索の正常な伸長方向制御にRhebが関与することが示されている<ref name=Brown2012><pubmed>23028662</pubmed></ref><ref name=Knox2007><pubmed>17440611</pubmed></ref>。

=== がん ===

　Rhebの変異に起因する疾患としては主にがんがあげられる。中でもよく知られているのはY35N変異であり、[[GAPタンパク質]]の影響を受けにくくなることでRhebの活性を保ち、mTORC1の恒常的な活性化を通じて細胞のがん化を引き起こすと考えられている<ref name=Ghosh2015><pubmed>26255626</pubmed></ref><ref name=Lawrence2014><pubmed></pubmed></ref>。

 

 

 

 

== 関連語 ==

* [[てんかん]]