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 === 個体レベル ===
 分子レベルでの転写調節機能を通じて、各NPASメンバーは個体レベルで以下のような多様な生理機能を発揮する。
-.	NPAS1：
+==== NPAS1 ====
-神経発生：脳の発生過程において、神経幹細胞の増殖、神経細胞への分化、細胞移動、軸索伸長、および細胞生存を制御する上で極めて重要である<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。
+===== 神経発生 =====
-気管形成：気管上皮細胞と間葉細胞の相互作用に関与し、正常な気管軟骨輪のパターン形成に必須である<ref name=Levesque2007><pubmed>17110583</pubmed></ref>（Levesque et al., 2007）。
+：脳の発生過程において、神経幹細胞の増殖、神経細胞への分化、細胞移動、軸索伸長、および細胞生存を制御する上で極めて重要である<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。
+===== 気管形成 =====
+：気管上皮細胞と間葉細胞の相互作用に関与し、正常な気管軟骨輪のパターン形成に必須である<ref name=Levesque2007><pubmed>17110583</pubmed></ref>（Levesque et al., 2007）。
 低酸素応答の調節：HIF経路の構成因子として、特にHIF1αやHIF2αの活性を調節（主に抑制）する役割を持つ可能性が、特定の状況下で示唆されている<ref name=Makino2002><pubmed>12119283</pubmed></ref>（Makino et al., 2002）。
-.	NPAS2：
+==== NPAS2： ====
-概日リズム制御：視交叉上核（SCN）において、CLOCKと共にコア時計遺伝子（PER［period］, CRY［cryptochrome］など）の転写を制御する転写活性化因子として機能し、約24時間周期の概日リズム発振に寄与する<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Parekh2019><pubmed>30962277</pubmed></ref>（Reick et al., 2001; Parekh et al., 2019）。末梢組織（肝臓、肺など）においても、それぞれの組織における概日時計の維持に関与する<ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>（Storch et al., 2002）。
+===== 概日リズム制御 =====
+　視交叉上核（SCN）において、CLOCKと共にコア時計遺伝子（PER［period］, CRY［cryptochrome］など）の転写を制御する転写活性化因子として機能し、約24時間周期の概日リズム発振に寄与する<ref name=Reick2001><pubmed>11441147</pubmed></ref><ref name=Parekh2019><pubmed>30962277</pubmed></ref>（Reick et al., 2001; Parekh et al., 2019）。末梢組織（肝臓、肺など）においても、それぞれの組織における概日時計の維持に関与する<ref name=Storch2002><pubmed>11967526</pubmed></ref>（Storch et al., 2002）。
 睡眠/覚醒サイクル調節：NPAS2変異マウスは、正常な光周期下では比較的正常な活動リズムを示すが、恒常暗黒下での活動周期の不安定性や、特定の光パルスに対する位相シフト反応の変化、睡眠ホメオスタシスの異常などを示す<ref name=Dudley2003><pubmed>12843397</pubmed></ref><ref name=Mongrain2011><pubmed>22039518</pubmed></ref>（Dudley et al., 2003; Mongrain et al., 2011）。
-代謝調節：特に肝臓において、糖新生や脂質代謝に関わる遺伝子の発現を概日的に制御し、エネルギー恒常性の維持に関与する<ref name=Lee2015><pubmed>25212631</pubmed></ref>（Lee et al., 2015）。この代謝制御における役割は、近年の研究により明らかにされつつある<ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>（Ma et al., 2023）。
+===== 代謝調節 =====
+　特に肝臓において、糖新生や脂質代謝に関わる遺伝子の発現を概日的に制御し、エネルギー恒常性の維持に関与する<ref name=Lee2015><pubmed>25212631</pubmed></ref>（Lee et al., 2015）。この代謝制御における役割は、近年の研究により明らかにされつつある<ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>（Ma et al., 2023）。
 学習・記憶：NPAS2欠損マウスは、文脈的恐怖条件付けや空間学習課題において記憶障害を示すことが報告されており、前脳におけるNPAS2が特定の種類の記憶形成に関与することを示唆している <ref name=Garcia2000><pubmed>10864874</pubmed></ref>（Garcia et al., 2000）。
-.	NPAS3：
+=== NPAS3 ===
 神経発生：脳の発生過程において、神経幹細胞の増殖、神経細胞への分化、細胞移動、軸索伸長、および細胞生存を制御する上で極めて重要である。NPAS3ノックアウトマウスは、新生仔期に致死となる場合が多く、生存した場合でも重度の脳構造異常（特に海馬歯状回の欠損や形成不全、脳室拡大）を示し、神経発達障害のモデルとなる<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。
 神経伝達物質系の調節：特に中脳辺縁系ドーパミン作動性神経系の発達や機能維持に関与する可能性が、発現パターンやノックアウトマウスの表現型、精神疾患との関連から示唆されている<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005）。
 精神機能：ヒトにおける遺伝学的研究から、NPAS3遺伝子の変異（転座、欠失、SNP［single nucleotide polymorphism］）が統合失調症や双極性障害のリスクと強く関連していることが繰り返し報告されており<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref><ref name=Pickard2009><pubmed>18317462</pubmed></ref>（Kamnasaran et al., 2003; Pickard et al., 2009）、NPAS3が正常な精神機能の維持に必須であることが示唆されている。
-.	NPAS4：
+==== NPAS4 ====
-神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター：ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（GAD1/2［glutamate decarboxylase1/2］, SST［somatostatin］）、神経栄養因子（BDNF［brain-derived neurotrophic factor］）、イオンチャネル、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（図３、図４）。
+===== 神経活動依存的な遺伝子発現のマスターレギュレーター =====
-シナプス可塑性・学習記憶：海馬依存的な空間記憶や文脈的恐怖記憶、扁桃体依存的な手がかり恐怖記憶など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ramamoorthi et al., 2011; Ploski et al., 2011）。また、長期増強（LTP［long term potentiation］）や長期抑圧（LTD［long term depression］）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Bloodgood et al., 2013）。
+　ニューロンが活動すると迅速に発現が誘導され、その後、抑制性シナプスの形成や機能に関わる遺伝子群（GAD1/2［glutamate decarboxylase1/2］, SST［somatostatin］）、神経栄養因子（BDNF［brain-derived neurotrophic factor］）、イオンチャネル、その他の転写因子など、多岐にわたる標的遺伝子の発現を協調的に制御する<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Pollina2023><pubmed>36792830</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Pollina et al. 2023）。これにより、神経回路の活動レベルに応じた適応的な変化を引き起こす（図３、図４）。
-抑制性シナプスの形成・維持と興奮/抑制バランス：興奮性ニューロンの活動に応じて、周囲の抑制性ニューロン（特にパルブアルブミンparvalbumin陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させることにより、神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（図３）。
-神経保護：てんかん発作や脳虚血などの過剰な神経活動やストレスに応答して発現が誘導され、神経細胞死を抑制する保護的な役割を持つ可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Shamloo et al., 2006; Shan et al., 2018; Takahashi et al., 2021）（図３）。
-不安・恐怖応答：扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。
-６．疾患との関わり
+===== シナプス可塑性・学習記憶 =====
+：海馬依存的な空間記憶や文脈的恐怖記憶、扁桃体依存的な手がかり恐怖記憶など、様々な種類の学習・記憶課題の遂行に必要である<ref name=Ramamoorthi2011><pubmed>22194569</pubmed></ref><ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ramamoorthi et al., 2011; Ploski et al., 2011）。また、長期増強（LTP［long term potentiation］）や長期抑圧（LTD［long term depression］）といったシナプス可塑性の誘導や維持にも関与することが示されている<ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref>（Bloodgood et al., 2013）。
+===== 抑制性シナプスの形成 =====
+　維持と興奮/抑制バランス：興奮性ニューロンの活動に応じて、周囲の抑制性ニューロン（特にパルブアルブミンparvalbumin陽性細胞）への入力シナプスの数や強度を選択的に増加させることにより、神経回路全体の興奮レベルを適切に保つ恒常性維持メカニズム（ホメオスタティックな可塑性）において中心的な役割を果たす<ref name=Lin2008><pubmed>18815592</pubmed></ref><ref name=Bloodgood2013><pubmed>24201284</pubmed></ref><ref name=Spiegel2014><pubmed>noPMID</pubmed></ref><ref name=Yoshihara2014><pubmed>25088421</pubmed></ref><ref name=Sun2016><pubmed>26987258</pubmed></ref>（Lin et al., 2008; Bloodgood et al., 2013; Spiegel et al., 2014; Yoshihara et al., 2014; Sun & Lin, 2016）（図３）。
+===== 神経保護 =====
+　てんかん発作や脳虚血などの過剰な神経活動やストレスに応答して発現が誘導され、神経細胞死を抑制する保護的な役割を持つ可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Shamloo et al., 2006; Shan et al., 2018; Takahashi et al., 2021）（図３）。
+===== 不安・恐怖応答 =====
+　扁桃体におけるNPAS4の発現と機能が、不安様行動のレベルや恐怖記憶の形成・消去に関与することが示されている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。
+== 疾患との関わり ==
 NPASファミリーメンバーの機能異常や発現レベルの変化は、神経精神疾患、がん、代謝性疾患など、様々なヒトの疾患と関連付けられている。
-.	NPAS1：
+=== NPAS1 ===
 o	特にない。
-.	NPAS2：
+=== NPAS2 ===
-睡眠障害：ヒトにおいてNPAS2遺伝子多型が睡眠相後退症候群や睡眠時間、交代勤務への耐性などに関連する可能性が報告されている<ref name=Evans2013><pubmed>23449886</pubmed></ref><ref name=DallAra2016><pubmed>27301334</pubmed></ref>（Evans et al., 2013; Dall'Ara et al., 2016）。
+==== 睡眠障害 ====
-気分障害：概日リズムの乱れが気分障害（うつ病、双極性障害、季節性情動障害）の発症に関与することから、NPAS2遺伝子多型とこれらの疾患リスクとの関連が研究されている<ref name=Mansour2006><pubmed>16507006</pubmed></ref><ref name=Soria2010><pubmed>20072116</pubmed></ref>（Mansour et al., 2006; Soria et al., 2010）。
+　ヒトにおいてNPAS2遺伝子多型が睡眠相後退症候群や睡眠時間、交代勤務への耐性などに関連する可能性が報告されている<ref name=Evans2013><pubmed>23449886</pubmed></ref><ref name=DallAra2016><pubmed>27301334</pubmed></ref>（Evans et al., 2013; Dall'Ara et al., 2016）。
-がん：概日時計の破綻はがんリスクを増加させると考えられており、NPAS2の発現異常や遺伝子多型が乳がん、前立腺がん、大腸がんなどの発症リスクや予後に関連するという報告がある<ref name=Zhu2008><pubmed>17453337</pubmed></ref><ref name=Yi2010><pubmed>19649706</pubmed></ref><ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref>（Zhu et al., 2008; Yi et al., 2010; Bersten et al., 2013）。NPAS2のがんにおける役割は、代謝制御との関連も含めて近年注目されている<ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>（Ma et al., 2023）。
+==== 気分障害 ====
-.	NPAS3：
+　概日リズムの乱れが気分障害（うつ病、双極性障害、季節性情動障害）の発症に関与することから、NPAS2遺伝子多型とこれらの疾患リスクとの関連が研究されている<ref name=Mansour2006><pubmed>16507006</pubmed></ref><ref name=Soria2010><pubmed>20072116</pubmed></ref>（Mansour et al., 2006; Soria et al., 2010）。
-統合失調症・双極性障害：NPAS3は、これらの主要な精神疾患との関連が最も強く示唆されているNPASファミリーメンバーである。ヒト染色体14q13.1に位置するNPAS3遺伝子を含む領域の染色体転座が、統合失調症や重度の学習障害を持つ家系で見出されたことが最初の契機となった<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref> （Kamnasaran et al., 2003）。その後、大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS［genome-wide association study］）や候補遺伝子関連解析により、NPAS3遺伝子内のSNPやコピー数変異（CNV［copy number variation］）が統合失調症や双極性障害のリスクと有意に関連することが複数の研究で報告されている<ref name=Pickard2009><pubmed>18317462</pubmed></ref>（Pickard et al., 2009）。NPAS3ノックアウトマウスが示す神経発達異常や行動異常（多動性、学習障害、社会性行動の変化、抗精神病薬への反応性変化など）も、これらの疾患の病態モデルとしてNPAS3の重要性を支持している<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。
+==== がん ====
-知的障害・発達障害：上記の染色体異常の報告に加え、NPAS3遺伝子の変異が知的障害や発達遅延を伴う症例で報告されている<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref>（Kamnasaran et al., 2003）。実際に、脆弱X症候群（Fragile X syndrome）のモデルマウスにおいて、感覚過敏性がNPAS4依存的な抑制機能によってレスキューされることが示されている<ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Michaelson et al., 2017）。
+　概日時計の破綻はがんリスクを増加させると考えられており、NPAS2の発現異常や遺伝子多型が乳がん、前立腺がん、大腸がんなどの発症リスクや予後に関連するという報告がある<ref name=Zhu2008><pubmed>17453337</pubmed></ref><ref name=Yi2010><pubmed>19649706</pubmed></ref><ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref>（Zhu et al., 2008; Yi et al., 2010; Bersten et al., 2013）。NPAS2のがんにおける役割は、代謝制御との関連も含めて近年注目されている<ref name=Ma2023><pubmed>36978001</pubmed></ref>（Ma et al., 2023）。
-がん：神経膠腫や肺がんなど、いくつかのがん種においてNPAS3の発現変化や機能的役割が報告され始めている<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Yu2024><pubmed>39246674</pubmed></ref>（Bersten et al., 2013; Yu et al., 2024）。
+=== NPAS3 ===
-.	NPAS4：
+　統合失調症・双極性障害：NPAS3は、これらの主要な精神疾患との関連が最も強く示唆されているNPASファミリーメンバーである。ヒト染色体14q13.1に位置するNPAS3遺伝子を含む領域の染色体転座が、統合失調症や重度の学習障害を持つ家系で見出されたことが最初の契機となった<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref> （Kamnasaran et al., 2003）。その後、大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS［genome-wide association study］）や候補遺伝子関連解析により、NPAS3遺伝子内のSNPやコピー数変異（CNV［copy number variation］）が統合失調症や双極性障害のリスクと有意に関連することが複数の研究で報告されている<ref name=Pickard2009><pubmed>18317462</pubmed></ref>（Pickard et al., 2009）。NPAS3ノックアウトマウスが示す神経発達異常や行動異常（多動性、学習障害、社会性行動の変化、抗精神病薬への反応性変化など）も、これらの疾患の病態モデルとしてNPAS3の重要性を支持している<ref name=Brunskill2005><pubmed>16190882</pubmed></ref><ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Brunskill et al., 2005; Michaelson et al., 2017）。
-てんかん：てんかん発作は強力な神経活動刺激であり、発作時にNPAS4の発現が海馬などで著しく誘導される（Lin et al., 2008）。NPAS4は抑制性シナプスの形成を促進することから、発作後の神経回路の過剰興奮を抑制する保護的な役割（抗てんかん作用）を持つと考えられている。実際に、NPAS4欠損マウスは、薬物誘発性てんかん発作に対する感受性が亢進し、発作重症度が増加することが示されている<ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref>（Shan et al., 2018）。
+==== 知的障害・発達障害 ====
+　上記の染色体異常の報告に加え、NPAS3遺伝子の変異が知的障害や発達遅延を伴う症例で報告されている<ref name=Kamnasaran2003><pubmed>12746393</pubmed></ref>（Kamnasaran et al., 2003）。実際に、脆弱X症候群（Fragile X syndrome）のモデルマウスにおいて、感覚過敏性がNPAS4依存的な抑制機能によってレスキューされることが示されている<ref name=Michaelson2017><pubmed>28499489</pubmed></ref>（Michaelson et al., 2017）。
+==== がん ====
+　神経膠腫や肺がんなど、いくつかのがん種においてNPAS3の発現変化や機能的役割が報告され始めている<ref name=Bersten2013><pubmed>24263188</pubmed></ref><ref name=Yu2024><pubmed>39246674</pubmed></ref>（Bersten et al., 2013; Yu et al., 2024）。
+=== NPAS4===
+==== てんかん ====
+：てんかん発作は強力な神経活動刺激であり、発作時にNPAS4の発現が海馬などで著しく誘導される（Lin et al., 2008）。NPAS4は抑制性シナプスの形成を促進することから、発作後の神経回路の過剰興奮を抑制する保護的な役割（抗てんかん作用）を持つと考えられている。実際に、NPAS4欠損マウスは、薬物誘発性てんかん発作に対する感受性が亢進し、発作重症度が増加することが示されている<ref name=Shan2018><pubmed>29222951</pubmed></ref>（Shan et al., 2018）。
 脳梗塞・神経変性疾患：脳虚血などの神経傷害後にもNPAS4の発現が誘導され、神経保護に関与する可能性が示唆されている<ref name=Shamloo2006><pubmed>17156197</pubmed></ref><ref name=Takahashi2021><pubmed>34349016</pubmed></ref>（Shamloo et al., 2006; Takahashi et al., 2021）。その機能不全が神経変性疾患の病態に関わる可能性も研究されている。
 不安障害・PTSD（post-traumatic stress disorder）：扁桃体におけるNPAS4の機能は恐怖記憶の形成と消去に関与するため、その調節異常が不安障害や心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態に関与する可能性が考えられている<ref name=Ploski2011><pubmed>21887312</pubmed></ref>（Ploski et al., 2011）。
-o	依存症：薬物（コカインなど）投与によって線条体などでNPAS4の発現が誘導され、薬物に対する報酬学習や精神刺激薬感受性、依存からの再燃に関与することが示唆されている<ref name=Taniguchi2017><pubmed>28957664</pubmed></ref>（Taniguchi et al., 2017）。
-自閉スペクトラム症（ASD［autism spectrum disorder］）：ASDの病態仮説の一つである神経回路の興奮/抑制バランスの破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常とASD病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>（Rein et al., 2021）。
+==== 依存症 ====
+　薬物（コカインなど）投与によって線条体などでNPAS4の発現が誘導され、薬物に対する報酬学習や精神刺激薬感受性、依存からの再燃に関与することが示唆されている<ref name=Taniguchi2017><pubmed>28957664</pubmed></ref>（Taniguchi et al., 2017）。
+==== 自閉スペクトラム症（ ====
+　病態仮説の一つである神経回路の興奮/抑制バランスの破綻において、NPAS4が重要な役割を果たしている可能性が注目されている。NPAS4の機能異常とASD病態との関連、および治療標的としての可能性が探求されている<ref name=Rein2021><pubmed>32099100</pubmed></ref>（Rein et al., 2021）。
-７．関連語
+== 関連語 ==
 •	転写因子（Transcription factor）
 •	ARNT（Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator）=HIF1β（Hypoxia-inducible factor 1β）