「D-セリン」の版間の差分

{{DISPLAYTITLE:{{sc|D}}-セリン}}

　NMDA受容体[[遮断薬]]が[[統合失調症]]と区別し難い精神症状を引き起こすことに基づいて、同受容体の機能低下が推測されている<ref name=Nishikawa2022 /> <ref name=Uno2019><pubmed>30666759</pubmed></ref>。これらの精神症状には、既存の治療薬（[[抗精神病薬]]）が効果的な[[陽性症状]]だけでなく、改善が困難な[[陰性症状]]や[[認知機能障害]]が含まれる。そこで、本症の新規治療法を開発するため、NMDA受容体機能を促進する同受容体[[グリシン]]調節部位の作動薬（'''図2'''：グルタミン酸結合部位の作動薬のような高濃度での細胞傷害性がない）として知られていた<small>D</small>-セリンと、その[[血液脳関門]]の透過性向上を目的として合成した[[脂肪酸]]化合物をラットに投与したところ、いずれもNMDA受容体遮断薬による統合失調症の動物モデルとされる異常行動が抑制された。これらの抑制効果は、NMDA受容体グリシン調節部位の選択的拮抗薬により減弱することや、脂肪酸化合物はグリシン調節部位に結合しなかったことより、脂肪酸との[[エステル結合]]が分解して遊離された<small>D</small>-セリンがグリシン調節部位に作用する可能性が示唆された。その検証を、キラルアミノ酸を分離定量可能な[[高速液体クロマトグラフィー]]（[[high-performance liquid chromatography]], [[HPLC]]）、[[ガスクロマトグラフ]]（[[gas chromatograph]], GC）、[[ガスクロマトグラフ質量分析計]] ([[gas chromatograph-mass spectrometer]], [[GC-MS]]）法等で行った結果、上記の脂肪酸化合物を投与していない動物の脳（大脳新皮質）において<small>D</small>-セリンが検出され、無菌ラットでも濃度が同等であることから、[[哺乳類]]の脳に細菌由来ではない内在性<small>D</small>-セリンが存在することがわかった<ref name=Hashimoto1992><pubmed>1730289</pubmed></ref><ref name=Hashimoto1993><pubmed>8419554</pubmed></ref>。

　1個の[[アミノ基]]と1個の[[カルボニル基]]をもつ<small>D</small>-[[αアミノ酸]]で、[[中性アミノ酸]]に分類される。水溶性。

　実験に用いるときは、市販の標品が1.5~1%の<small>L</small>-セリンを含んでいることや、<small>D</small>-[³H]-セリンは保存中に組織に非特異的な結合を起こす分解物ができることがあるので、それを除くため使用前にイオン交換樹脂で再精製を要することに注意が必要である。

== 生体内分布 ==

　[[ラット]]、[[マウス]]、[[ヒト]]などの哺乳類においては、出生後生涯を通じ不均一で脳優位の体内分布を示す。組織中濃度は脳で高く、末梢組織では低濃度（[[腎臓]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[血液]]等）、痕跡程度または検出感度未満である<ref name=Hashimoto1993 /><ref name=Hashimoto1995><pubmed>7582120</pubmed></ref>。成熟期の脳内では、[[前脳]]部（[[大脳皮質]]、[[線条体]]、[[海馬]]など）で高濃度（0.25-0.35 µmol/g tissue）、[[間脳]]、[[中脳]]などでは中等度〜低濃度、[[橋]]―[[延髄]]、[[小脳]]においては痕跡程度または検出感度未満であるが、出生時には各脳部位間でほぼ均一の濃度（0.1 µmol/g tissue程度）が認められる<ref name=Hashimoto1995 />。

　<small>D</small>-セリンの脳組織中の分布は、NMDA受容体の、[[グルタミン酸]]結合部位、グリシン調節部位および[[フェンサイクリジン]]結合部位と強い相関を示す<ref name=Hashimoto1992 />（'''図2'''）。また，生後の発達期から成熟期に至る脳内分布の変化は、[[GRIN2B]]サブユニットの発現分布の変化と類似している<ref name=Watanabe1992><pubmed>1493227</pubmed></ref>。

　種々の<small>D</small>体アミノ酸は哺乳類の[[腸内細菌]]で産生されることが知られているが、<small>D</small>-セリンは、無菌ラットまたはマウスの脳や腎臓<ref name=Hashimoto1993 /><ref name=Nagata1992><pubmed>1346751</pubmed></ref>においても組織中濃度は変化が見られないことから、生合成される内在性アミノ酸と考えられる。

　<small>L</small>-セリンを<small>D</small>-セリンに変換する[[セリンラセマーゼ]]が同定された<ref name=Wolosker1999a><pubmed>9892700</pubmed></ref><ref name=Wolosker1999b><pubmed>10557334</pubmed></ref>。本酵素遺伝子の欠損マウスの脳組織では<small>D</small>-セリン濃度が9-22％に減少するため<ref name=Basu2009><pubmed>19065142</pubmed></ref><ref name=Horio2011><pubmed>21906644</pubmed></ref><ref name=Labrie2009><pubmed>19483194</pubmed></ref><ref name=Miyoshi2012><pubmed>22990841</pubmed></ref>、セリンラセマーゼが<small>D</small>-セリンの主要な生合成酵素と考えられている。<small>L</small>-セリンの合成酵素である[[ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ]] ([[phosphoglycerate dehydrogenase]], [[Phgdh]])の遺伝子を[[アストログリア]]特異的に欠損するマウスでは、セリンラセマーゼ欠損マウスと同程度の<small>D</small>-セリン濃度の減少が認められることより<ref name=Yang2010><pubmed>20966073</pubmed></ref>、セリンラセマーゼはアストログリアから供給される<small>L</small>-セリンから<small>D</small>-セリンを合成している可能性が高い。

　セリンラセマーゼは、免疫組織化学的にニューロンに局在することが示され<ref name=Miya2008><pubmed>18698599</pubmed></ref>、ニューロン選択的に本酵素遺伝子を欠損するマウスにおいては<small>D</small>-セリン濃度が低下し、アストログリア選択的に欠損させる遺伝子操作では<small>D</small>-セリン濃度に変化がないことから<ref name=Benneyworth2008><pubmed>22362148</pubmed></ref>、主にニューロンに発現していることが支持されている。

=== 貯蔵 ===

　脳の細胞内では、[[シナプトソーム]]分画で[[ミトコンドリア]]分画の約3.8倍の濃度の<small>D</small>-セリンが検出されるが<ref name=Hashimoto1993 />、細胞内局在や貯蔵形態は未解明である。抗<small>D</small>-セリン抗体を用いた免疫組織化学的検討では、アストログリアの細胞質あるいは小胞様構造や、ニューロンの[[樹状突起]]または[[シナプス後肥厚]]に含まれているという報告がある<ref name=Martineau2008><pubmed>23426669</pubmed></ref><ref name=Kartvelishvily2006><pubmed>16551623</pubmed></ref>。

=== 細胞外遊離 ===

　<small>D</small>-セリンは、in vivo[[脳内微小透析法]]（[[microdialysis]]）で自由運動下の[[齧歯類]]の脳組織から回収した透析液中に検出され<ref name=Hashimoto1995b><pubmed>7644027</pubmed></ref>、細胞外に放出されていると考えられている。[[前頭前野]]および線条体における細胞外液中濃度は6-7 µM程度で、[[神経伝達物質]]の[[ドーパミン]]と比較すると、前者では約20,000倍、後者では約500倍程度高い。成熟した齧歯類の脳における細胞外液中濃度の部位差は、組織中濃度と相関し前脳部で高く小脳で低い<ref name=Hashimoto1995b />。

　細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じた[[シナプス小胞]]の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、[[脱分極]]刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外[[カルシウム]]の除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b />。さらに、in vitroの条件下ではシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 />。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref>。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。

　細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref>、[[P2X受容体#P2X7受容体|P2X7プリン受容体]]―[[パネキシン]]複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref>、[[GABAA受容体|GABA_A受容体]]<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref>等の関与が報告されている。

[[ファイル:Nishikawa D-Ser Fig2.png|サムネイル|'''図2. GluN1/GluN2型NMDA受容体'''<br>Gly:グリシン調節部位、Glu:グルタミン酸結合部位、SR:セリンラセマーゼ、DAO:<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素、Poly:ポリアミン結合部位、PCP:フェンサイクリジン]]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

　以上の結果から、グリシン調節部位を刺激する薬物や、内在性<small>D</small>-セリンシグナルを増強する薬物が、既存薬よりも治療スペクトラムの広い新しい合失調症治療薬の治療薬として開発が進められている<ref name=Nishikawa2022 /> <ref name=Nishikawa2022b>'''Nishikawa, T., Umino, A., Umino, M. (2022).'''<br> <small>D</small>-Serine in the Treatment of Psychosis. In: Riederer, P., Laux, G., Nagatsu, T., Le, W., Riederer, C. (eds) NeuroPsychopharmacotherapy. pp 1963–1976, Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-62059-2_391</ref>。

 

 

== 関連項目 ==

== 参考文献 ==