「内因性オピオイド」の版間の差分

担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）

　[[モルヒネ]]を始めとする[[麻薬性鎮痛薬]] ([[narcotics]]) は微量で[[がん性疼痛]]のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（[[opiates]]）である³H-[[レボルファノール]]が脳組織からの[[細胞膜]]に特異的に結合すること、その結合に[[立体異性体特異性]]が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体である[[ナロキソン]]により競合的に拮抗されることが報告され、「[[オピエート受容体]] ([[opiate receptor]])」の存在が認識されてきた<ref name=Goldstein1971><pubmed>5288759</pubmed></ref><ref name=Pert1973><pubmed>4687585</pubmed></ref>。

　これに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-エンケファリン(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-エンケファリン (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した<ref name=Hughes1975><pubmed>1207728</pubmed></ref>。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。

　その後β-リポトロピンの部分ペプチドにMet-エンケファリン配列を含むβ-エンドルフィンが発見され同様なオピエート様作用を有することが報告された<ref name=Li1976><pubmed>1063395</pubmed></ref>。この時点でオピエートと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してオピオイドと呼ばれるようになった。その後次々とMet-エンケファリンやLeu-エンケファリン配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してエンドルフィン類と呼ぶことが提唱された。

　米国Udenfriends<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学沼正作・中西重忠ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が３つの前駆タンパク質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図1）。そのプロセシングはアルギニンやリジンといった塩基性アミノ酸が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドのタンパク質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。

　3つの前駆体とは、プレプロオピオメラノコルチン (POMC), プロエンケファリン Aとプロダイノルフィン (プロエンケファリン B)である。特にPOMCはβ-エンドルフィンに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンであるACTH、γMSH、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた。プロエンケファリン AにはMet-エンケファリン (ME)、Leu-エンケファリン (LE)のほかME-Arg-Gly-Leu (Octapeptide)やME-Arg-Phe (Heptapeptide)が含まれ、プロダイノルフィン (プロエンケファリン B)にはダイノルフィン <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、α-ネオエンドルフィン<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、Leumorphin<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。

{| class="wikitable" style="width:80%"

! scope="col" | オピオイドペプチド

! scope="col" | [[オピオイド受容体]] 標的

! scope="col" colspan="1" | [[エンケファリン]]

| [[Met-エンケファリン]] || YGGFM || [[δ-オピオイド受容体]]^†、[[μ-オピオイド受容体]]^† || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor" />

| [[メトルファミド]] || YGGFMRRV-NH₂ || [[δ-オピオイド受容体]]、[[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />

| [[ペプチドE]] || YGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFL || [[μ-オピオイド受容体]]、[[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />

! scope="col" colspan="1" | [[エンドルフィン]]

| [[α-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVT || [[μ-オピオイド受容体]]、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />

| [[β-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE || [[μ-オピオイド受容体]]^†‡、[[δ-オピオイド受容体]]^† || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - δ-opioid receptor">{{cite web | title=δ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=317 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 May 2017 | quote = Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />β-endorphin (POMC, P01189), [Leu]enkephalin (PENK, P01210), [Met]enkephalin (PENK, P01210)}}</ref><ref name="IUPHAR - μ-opioid receptor">{{cite web | title=μ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=319 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=15 March 2017 | quote = Comments: β-Endorphin is the highest potency endogenous ligand&nbsp;...<br />Morphine occurs endogenously ([[#Poeaknapo|Poeaknapo et. al. 2004]])&nbsp;...<br />Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />β-endorphin (POMC, P01189), [Met]enkephalin (PENK, P01210), [Leu]enkephalin (PENK, P01210)}}</ref><ref><pubmed>15383669</pubmed></ref>

| [[γ-エンドルフィン]] || YGGFMTSEKSQTPLVTL || [[μ-オピオイド受容体]]、他のオピオイド受容体への親和性は不明 || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />

! scope="col" colspan="1" | [[ダイノルフィン]]

| [[ダイノルフィンA]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQ || [[κ-オピオイド受容体]]^†‡ || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor" />

| [[ダイノルフィンA1–8|ダイノルフィンA_1–8]] || YGGFLRRI || [[κ-オピオイド受容体]]、[[μ-オピオイド受容体]]（[[δ-オピオイド受容体]]に対して部分アゴニスト） || <ref name="HMDB Dynorphin A 1-8">{{cite encyclopedia | title=Dynorphin A 1–8 | url=http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB0012933 | encyclopedia=HMDB Version&nbsp;4.0 | publisher=Human Metabolome Database | access-date=20 October 2017 | date=27 September 2017 | quote = Dynorphin A (1–8) is a fraction of Dynorphin A with only Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile peptide chain.}}</ref><ref name="IUPHAR - Dynorphin A-(1-8) - Biological activity">{{cite web | title=Dynorphin A-(1–8): Biological activity | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=1621 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 }}</ref>

| [[ダイノルフィンB]] || YGGFLRRQFKVVT || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />

| [[ビッグダイノルフィン]] || YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT || [[κ-オピオイド受容体]]^†‡ || <ref name="IUPHAR - κ-opioid receptor">{{cite web | title=κ receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=318 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=21 February 2017 | quote = Comments: Dynorphin A and big dynorphin are the highest potency endogenous ligands&nbsp;...<br />Principal endogenous agonists (Human) [are]<br />big dynorphin (PDYN, P01213), dynorphin A (PDYN, P01213)}}</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Biological activity">{{cite web | title=Big dynorphin: Biological activity|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 | quote = Principal endogenous agonists at κ receptor}}.</ref><ref name="IUPHAR - Big dynorphin - Structure">{{cite web | title=Big dynorphin: Structure&nbsp;– Peptide Sequence | url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=structure&ligandId=3669 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 20 October 2017 | quote = Peptide sequence<br />YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT}}</ref>

| [[ロイモルフィン]] || YGGFLRRQFKVVTRSQEDPNAYYEELFDV || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Dynorphins 2009 review"><pubmed>19481570</pubmed></ref><ref name="PubChem - Leumorphin"><pubmed>6149506</pubmed></ref><ref name="Leumorphin primary 2"><pubmed>7908725</pubmed></ref>

| [[α-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYPK || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />

| [[β-ネオエンドルフィン]] || YGGFLRKYP || [[κ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" />

! scope="col" colspan="1" | [[ノシセプチン]]

| [[ノシセプチン]] || FGGFTGARKSARKLANQ || [[ノシセプチン受容体]]^†‡ || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" /><ref name="IUPHAR - nociceptin receptor">{{cite web | title=NOP receptor|url=http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=320 | work= IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | publisher=International Union of Basic and Clinical Pharmacology | access-date= 28 December 2017 | date=18 August 2017 | quote = Natural/Endogenous Ligands<br />nociceptin/orphanin FQ}}</ref>

! scope="col" colspan="1" | [[エンドモルフィン]]

| [[エンドモルフィン-1]] || YPWF-NH₂ || [[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />

| [[エンドモルフィン-2]] || YPFF-NH₂ || [[μ-オピオイド受容体]] || <ref name="Endogenous opioid families - 2012 review" /><ref name="IUPHAR Opioid receptors - Introduction" />

　1979年にウシ脳から発見されたキョートロフィン(kyotorphin)はチロシン-アルギニンというジペプチドでMet-エンケファリン遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示し<ref name=Takagi1979><pubmed>228202</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref>、オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のカソモルフィン (casomorphin)<ref name=Kaminski2007><pubmed>17666771</pubmed></ref>とヘモグロビン由来のヘモルフィン (hemorphin)<ref name=Brantl1986><pubmed>3743640</pubmed></ref>、スクリーニングで見いだされたエンドモルフィン-1と2 (endomorphin-1/2<ref name=Zadina1997><pubmed>9087409</pubmed></ref>などがある。

　キョートロフィンは前駆タンパク質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている<ref name=Tsukahara2018><pubmed>29289698</pubmed></ref><ref name=Ueda2021><pubmed>35047919</pubmed></ref><ref name=Ueda1987><pubmed>3597366</pubmed></ref>。エンドモルフィン-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH₂ とTyr-Pro-Trp-Phe-NH₂という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆タンパク質に関しては現時点ではまだ不明である。

　一方、1994年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングから[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL-1]])が発見され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれOrphanin FQあるいはノシセプチンと名付けた<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。この研究はOrphan受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆タンパク質<ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref>も明らかにされている。

　In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により3種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆タンパク質の脳内分布が報告されている<ref name=Hentges2009><pubmed>19864580</pubmed></ref><ref name=LeMerrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref><ref name=Maegawa2022><pubmed>35937204</pubmed></ref><ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、プロエンケファリン は脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。ダイノルフィンについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆タンパク質の共存はあまりよく知られていないが、ダイノルフィンやエンケファリンは線条体でサブスタンスPと共存することなどが知られている<ref name=Anderson1990><pubmed>1693632</pubmed></ref>。脳以外では副腎髄質にProエンケファリン前駆体やそれに由来するエンケファリン含有ペプチドが高濃度存在する<ref name=Udenfriend1983><pubmed>6340606</pubmed></ref>。

　β-エンドルフィンは主にμ受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている<ref name=Tseng1976><pubmed>958477</pubmed></ref>。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-エンドルフィンやMet-エンケファリンはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ受容体に対してはLeu-エンケファリンの方がMet-エンケファリンより高親和性を示す。エンケファリンは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている。<ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref><ref name=Urca1977><pubmed>867056</pubmed></ref>。

　κ受容体についてはダイノルフィンがβ-エンドルフィンやエンケファリン類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている<ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>。Nociceptin/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている<ref name=Mogil1996><pubmed>8930999</pubmed></ref>。

| βエンドルフィン || 免疫調節効果 || <ref name=Chiappelli1992><pubmed>1534974</pubmed></ref>

| βエンドルフィン || 報酬効果 || <ref name=Roth-Deri2008><pubmed>18602444</pubmed></ref>

| エンケファリン || 抗不安作用 || <ref name=Ragnauth2001><pubmed>11172058</pubmed></ref>

| rowspan="9" | 疾患 || βエンドルフィン || アルコール依存症 || <ref name=Giugliano1987><pubmed>2958673</pubmed></ref><ref name=Zalewska-Kaszubska2005><pubmed>15752586</pubmed></ref>

| βエンドルフィン || 肥満症 || <ref name=Sulkava1985><pubmed>3159972</pubmed></ref>

| βエンドルフィン || アルツハイマー病 || <ref name=Baker1997><pubmed>9373885</pubmed></ref><ref name=Tordjman1997><pubmed>9315980</pubmed></ref>

| βエンドルフィン || 自閉症 ||  

| βエンドルフィン || PTSD ||  

| エンケファリン || パーキンソン病 || <ref name=Samadi2006><pubmed>16908075</pubmed></ref>

| ダイノルフィン || 掻痒症 || <ref name=Kardon2014><pubmed>24726382</pubmed></ref>

| ダイノルフィン || 統合失調症 || <ref name=Zhang1985><pubmed>2860611</pubmed></ref>

| ノシセプチン || うつ病 || <ref name=Gavioli2013><pubmed>23711793</pubmed></ref>