「Intercellular adhesion molecule-5」の版間の差分

ICAM-5 (telencephalin)

{{Box|text=　ICAM-5は神経細胞に発現する唯一のICAMファミリー分子であり、脳高次機能を担当する終脳領域の神経細胞に特異的に発現している。神経細胞においては、未熟なシナプスを形成する樹状突起フィロポディアやスパインに高い発現が見られ、スパイン成熟に抑制的に働くことが報告されている。またシナプス可塑性におけるスパイン形態調節因子としての機能や、脳神経疾患病態への関与が示唆されている。}}

　[[脊椎動物]]の[[脳]]は吻側から、[[終脳]]・[[間脳]]・[[中脳]]・[[後脳]]・[[髄脳]]の5つの大きなセグメント構造に分けられる。各セグメントは形態のみならず、機能的にも異なった役割を果たしている。また脳の発生・発達に伴う[[神経細胞]]の[[分化]]・[[移動]]、[[神経突起]]伸長、[[シナプス形成]]、[[神経回路網]]形成などの現象においても、セグメント構造が重要な基本単位となっている。これらのうち終脳は、感覚情報の統合、[[認知]]、[[学習]]・[[記憶]]、[[情動]]、[[意思決定]]、[[意識]]など脳の高次機能を担当する領域（[[大脳皮質]]・[[海馬]]・[[扁桃体]]・[[線条体]]など）を含んでおり、高等動物になるほど脳全体の中で終脳が占める割合が大きくなっている。テレンセファリン（ICAM-5）はこのような終脳に特異的に存在するユニークな分子である（図１）。

　ICAM-5は[[免疫グロブリンスーパーファミリー|免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリー]]に属する[[Ⅰ型膜タンパク質]]であり、アミノ末端の[[シグナルペプチド]]、9つのIgドメインから成る長い細胞外領域、細胞膜貫通領域、約60アミノ酸の細胞内領域で構成されている（図２）<ref name=Yoshihara1994><pubmed>7794412</pubmed></ref>。

　ICAM-5は細胞外領域の第1 Igドメインを介して、[[インテグリン]][[LFA-1]]（αLβ2; CD11a/CD18）と結合する<ref name=Mizuno1997><pubmed>8995416</pubmed></ref><ref name=Tian1997><pubmed>8993013</pubmed></ref>。LFA-1は[[ミクログリア]]や[[リンパ球]]に発現することから、LFA-1を介したICAM-1発現抗原提示細胞またはICAM-5発現神経細胞との細胞間相互作用に対して拮抗的に機能する可能性が示唆されている。また[[マトリックスメタロプロテアーゼ-2]]（[[matrix metalloproteinase-2]]: [[MMP-2]]）及び[[MMP-9]]がICAM-5の第8 Igドメインと第9 Igドメインの間を切断して、可溶性ICAM-5（soluble ICAM-5: sICAM-5）が産生・分泌される<ref name=Tian2000><pubmed>10893271</pubmed></ref><ref name=Conant2010><pubmed>20045450</pubmed></ref><ref name=Niedringhaus2012><pubmed>22912716</pubmed></ref>。可溶性ICAM-5は第1 Igドメインと第2 Igドメインを介して[[β1インテグリン]]と結合することが報告されている。さらに、ICAM-5は第2 Igドメインを介して、細胞外マトリックス分子であるビトロネクチン（vitronectin）に結合する<ref name=Furutani2012><pubmed>23019340</pubmed></ref>。またICAM-5同士のホモフィリック結合活性についても報告されている<ref name=Tian2000><pubmed>10893271</pubmed></ref><ref name=Recacha2014><pubmed>25004970</pubmed></ref>。

　ICAM-5の細胞膜貫通領域は[[アルツハイマー病]]関連分子である[[プレセニリン-1]]（[[presenilin-1]]）と、細胞内領域は[[アクチン]]結合タンパク質である[[エズリン]]・[[ラディキシン]]・[[モエシン]]（[[Ezrin]]/[[Radixin]]/[[Moesin]]: [[ERMファミリー]]分子群）及び[[-アクチニン]]と結合する<ref name=Annaert2001><pubmed>11719200</pubmed></ref><ref name=Furutani2007><pubmed>17699668</pubmed></ref><ref name=NymanHuttunen2006><pubmed>16820411</pubmed></ref>。

 

　[[ウイルス性脳脊髄炎]]や[[多発性硬化症]]などの神経疾患において[[脳脊髄液]]中のsICAM5レベルが増加することが報告されている<ref name=Lindsberg2002><pubmed>11839847</pubmed></ref><ref name=Yuan2017><pubmed>28580181</pubmed></ref><ref name=Birkner2019><pubmed>30915022</pubmed></ref>。sICAM-5は神経細胞間の接着や[[シナプス伝達]]調節を変化させ、脳内の神経伝達に影響を与える可能性がある<ref name=Lonskaya2013><pubmed>23844251</pubmed></ref>。一方でICAM-5は白血球や活性化ミクログリアに発現するインテグリンである、[[lymphocyte function-associated antigen 1]] [[LFA-1]], [[CD11a]]/[[CD18]])、細胞外マトリックス分子であるビトロネクチンと結合する<ref name=Mizuno1997><pubmed>8995416</pubmed></ref><ref name=Furutani2012><pubmed>23019340</pubmed></ref>。したがって脳炎症時におけるsICAM-5レベルの増加は神経伝達調節のみならず、神経細胞と免疫細胞の接着、白血球の遊走、貪食能力を抑制し、神経保護的な役割をすることが示唆されている<ref name=Tian2009><pubmed>19144568</pubmed></ref><ref name=Irwin2000><pubmed>11007554</pubmed></ref>。脳脊髄液および血漿中のsICAM-5レベルの変化は神経疾患・脳炎症の進行度によっても変動があるため慎重な検討が必要であるが、診断のバイオマーカー候補として期待される。

　[[脆弱X症候群]]は[[精神遅滞]]や[[自閉症]]様症状をきたす遺伝性の発達障害である。その解剖学的特徴として樹状突起スパインが細長く未熟な形態を示すことが知られている<ref name=Hinton1991><pubmed>1724112</pubmed></ref><ref name=Irwin2000><pubmed>11007554</pubmed></ref>。脆弱性X症候群はX染色体にある[[FMR1]]遺伝子の変異によって発症することが明らかにされているが、その遺伝子産物である[[fragile X mental retardation protein]] ([[FMRP]])はRNA結合タンパク質であり、機能分子の翻訳調節により神経発生やシナプス可塑性を制御している。近年、ICAM-5 [[mRNA]]はFMRPの標的分子の一つであることが報告された<ref name=Pei2020><pubmed>31882402</pubmed></ref>。脆弱性X症候群モデルマウスであるFMR1遺伝子欠損マウスの神経細胞ではICAM-5の発現亢進と、ICAM-5の膜局在を抑制する[[カドヘリン]]関連分子[[カルシンテニン]] ([[calsyntensin]])の発現低下が起きることが明らかとなった<ref name=Cheng2019><pubmed>31680833</pubmed></ref>。したがって脆弱性X症候群の病態である樹状突起スパインの形態異常や認知機能障害には、ICAM-5の発現レベルの変化および細胞膜における局在異常が関与している可能性が示唆される。