「神経堤」の版間の差分

[[Image:スライド1.PNG|thumb|350px|<b>図１　神経堤の誘導</b>]] [[Image:スライド3.PNG|thumb|350px|<b>図２　神経堤からの分化</b>]]  

　神経堤（神経冠とも呼ばれる）は、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]の初期発生において表皮外[[wikipedia:ja:胚葉|胚葉]]と[[神経板]]の間に一時的に形成される構造であり<ref name="ref1">'''C Kalcheim, N Le Douarin'''<br>The neural crest.<br>''Cambridge, UK: Cambridge University Press.'':1999</ref>、その重要性から脊椎動物が進化の過程で獲得した「第四の胚葉」とも呼ばれる（図１）。　神経堤細胞（neural crest cells）は神経堤から脱上皮化（delamination）し、[[wikipedia:ja:上皮|上皮]]から[[wikipedia:ja:間葉|間葉]]への転換（epithelial-mesenchymal transition：EMT）を行った後に胚体内の様々な部位に遊走する細胞群である。神経堤細胞は各種[[末梢神経系]]の[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]・[[wikipedia:ja:メラニン細胞|メラニン細胞（メラノサイト）]]・[[wikipedia:ja:副腎髄質|副腎髄質]]などの[[wikipedia:ja:クロム親和性細胞|クロム親和性細胞]]・心臓の[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]・顔面の[[wikipedia:ja:骨|骨]]や[[wikipedia:ja:軟骨|軟骨]]・[[wikipedia:ja:角膜|角膜]]や[[wikipedia:ja:虹彩|虹彩]]の実質・[[wikipedia:ja:歯髄|歯髄]]など多様な細胞種に分化する（図２）。神経堤細胞はその発生生物学的な観点からの研究のみならず、EMTの機序や高い移動能が癌研究の領域において注目されるとともに、多分化能を有する細胞として癌幹細胞生物学や再生医療の分野でも関心を集めている。<br>  

　神経堤は脊髄[[wikipedia:ja:後根神経節|後根神経節]]の由来を調べる研究の中で発見された。19世紀後半において脊髄神経節は[[wikipedia:ja:体節|体節]]に由来すると考えられていたが、1868年にHisはニワトリ胚の表皮外胚葉と神経上皮に介在する細胞群を神経節原基として同定し、間索（Zwichenstrang）と呼んだ。これは神経堤が文献的に記載された最初の報告である<ref name="ref2">'''W His'''<br>Untersuchungen über die erste Anlage des Wirbeltierleibes. Die erste　Entwicklung ds Hühnchens im Ei.<br>''Leipzig, Germany: F.C.W. Vogel.'':1868</ref>。その後1940年代まで、神経堤はメラニン細胞や脊髄神経節の供給源として、主に両生類[[wikipedia:ja:胚|胚]]を用いて研究が行われた。1960年代に入り、鳥類胚を用いて神経堤細胞の移動能を調べる実験が行われるようになった<ref name="ref3">'''B K Hall, S Hörstadius'''<br>The neural crest.<br>''London, UK: Oxford University Press.'':1988</ref>。そして1969年に、フランスのLe Douarinらのグループがニワトリ・ウズラのキメラ胚を作成し、神経堤細胞を本格的に標識可能にしたことで神経堤研究が大きく前進した<ref name="ref1" />。彼女らは、ニワトリに比較してウズラの細胞の[[wikipedia:ja:ヘテロクロマチン|ヘテロクロマチン]]の凝集が著明であることに着目し、神経外胚葉全体を除去したニワトリ胚にウズラ胚から摘出した神経外胚葉全体を移植し、ニワトリ体内の様々な部位に移動したウズラ由来細胞（つまり神経堤細胞）の挙動を観察した。この研究によって、神経堤細胞が脊髄後根神経節、[[交感神経節]]、[[腸管神経節]]などの末梢神経細胞やグリア細胞、心臓の平滑筋細胞、副腎や甲状腺の内分泌細胞、メラニン細胞、頭部の骨軟部組織などの多種多様な組織を作り出していることが明らかになった。その後、DiIやDiOなどの脂溶性蛍光色素を注入し神経堤細胞を特異的に標識する方法が開発され<ref name="ref4"><pubmed> 2562671 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 8045344 </pubmed></ref>。鳥類胚ならびに齧歯類胚において、神経堤の領域ごとに詳細な細胞系譜が明らかにされていった。<br>　歴史的に神経堤の研究は鳥類胚や両生類胚を用いたものが多く、哺乳類での解析は十分に行われてこなかったが、1990年代後半以降、[[wikipedia:ja:Cre-loxP部位特異的組換え|Cre-loxP部位特異的組換えシステム]]を利用したマウスの神経堤研究が急速に発展した。神経堤細胞特異的な遺伝子[[wikipedia:ja:プロモーター|プロモーター]]下流にCre遺伝子を接続したマウス（P0Cre<ref name="ref6"><pubmed> 10419695 </pubmed></ref>、Wnt1Cre<ref name="ref7"><pubmed> 10725237 </pubmed></ref>、Ht-PaCre<ref name="ref8"><pubmed> 12812797 </pubmed></ref>、S4FCre<ref name="ref9"><pubmed> 19830815 </pubmed></ref>）と、Creの存在下でβ-galactosidaseや蛍光蛋白質を発現するレポーターマウスを交配することにより、生後でも神経堤由来細胞（neural crest-derived cells：NCDCs）でこれらの酵素や色素を発現し続けるマウスが作製された。これらのマウスを用いた実験により、これまで報告されてきたニワトリ・ウズラのキメラ実験やDiI トレーサー実験の結果が確証されるとともに、成体においても神経堤由来の組織中に、多分化能を有する未分化な神経堤由来細胞（神経堤幹細胞：neural crest stem cells）が存在することが明らかになった（骨髄<ref name="ref10"><pubmed> 18397758  </pubmed></ref>、脊髄後根神経節<ref name="ref10" />、心臓<ref name="ref11"><pubmed> 16186259 </pubmed></ref>、角膜<ref name="ref12"><pubmed> 16888282 </pubmed></ref>、虹彩<ref name="ref13"><pubmed> 21306482  </pubmed></ref>、歯髄<ref name="ref14"><pubmed> 22087335  </pubmed></ref>、嗅粘膜<ref name="ref15"><pubmed> 21943152 </pubmed></ref>）。神経堤幹細胞は自己の組織から採取可能であり、免疫[[wikipedia:ja:拒絶反応|拒絶反応]]や[[wikipedia:ja:胚性幹細胞|胚性幹細胞]]が有する倫理的問題を避けることができるため、再生医療の細胞ソースとしても注目される。また、頸部・肩の筋骨格の形成に神経堤細胞と中胚葉由来の細胞が共に貢献することも明らかなった<ref name="ref16"><pubmed> 16034409 </pubmed></ref>。さらに、感覚器プラコードから形成されると考えられていた内耳<ref name="ref17"><pubmed> 22110056 </pubmed></ref>や嗅上皮の構築<ref name="ref15" /><ref name="ref18"><pubmed> 21543621 </pubmed></ref>に、神経堤細胞が貢献することも明らかとなった。  

 

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