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シナプス接着因子 (ソースを閲覧)

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Katsuhikotabuchi

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 シナプス形成能のスクリーニングとして、これらの遺伝子を導入した線維芽細胞をニューロンと共培養し、遺伝子導入線維芽細胞表面でのシナプス形成の有無を調べる手法（artificial synapse formation assay）が用いられている。ただし、この実験でシナプス形成能が確認されたものでも、遺伝子欠損動物でシナプスの形成不全が見られるものはごく一部である。これは、シナプス形成には、複数のシナプス接着因子が機能的にオーバーラップしながら働いているからだと考えられる。
-シナプス接着因子の中には、シナプス前終末と後終末の両方に存在してホモ結合により機能するもの、シナプス前終末と後終末の両方に存在するが、別の種類の接着因子とヘテロ結合するもの、シナプス前終末ないしは後終末のどちらかのみに局在し、それぞれの間でヘテロ結合するものなどがある。また、これらの結合にカルシウムが必要なものと、そうでないものがあり、この性質によって分類されることもある。
+シナプス接着因子の中には、[[シナプス前終末]]と[[シナプス後終末]]の両方に存在してホモ結合により機能するもの、シナプス前終末と後終末の両方に存在するが、別の種類の接着因子とヘテロ結合するもの、シナプス前終末ないしは後終末のどちらかのみに局在し、それぞれの間でヘテロ結合するものなどがある。また、これらの結合にカルシウムが必要なものと、そうでないものがあり、この性質によって分類されることもある。
-シナプス接着因子の中で、自閉症や統合失調症などとの関連が示唆されるものが多い。
+シナプス接着因子の中で、[[自閉症]]や[[統合失調症]]などとの関連が示唆されるものが多い。
 接着に関わる細胞外ドメインには、LNS (laminin A, neurexin, and sex hormone-binding protein)ドメイン、Cadherinドメイン、Ig (immunoglobuline)ドメイン、LRR (leucine-rich repeats)などがあり、これらはしばしばリピート構造を呈している。
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 Neurexinは、シナプス前終末に局在する１回膜貫通型タンパク質で、哺乳類では3種類の遺伝子が存在する（NRXN1, NRXN2, NRXN3）。それぞれの遺伝子は、上流にあるプロモーターによって転写されるα-Neurexinと、遺伝子の中ほどにあるプロモーターによって転写されるβ-Neurexinの二つのアイソフォームを産生する。α-Neurexinは、細胞外領域に６個のLNS ドメインと、３個のEGF様リピートを持ち、細胞内領域は短く、C末にPDZ結合配列を有し、これを介してCASKと結合する。β-Neurexinは、α-Neurexinのうち、1-5番目のLNSドメインと３個のEGF様リピートを欠く構造になっており、N末に短いβ-Neurexin特有の配列を持つ以外は、α-Neurexinの6番目のLNSドメインからC末にかけて共通の配列を有している。Neurexinタンパク質はシナプス後終末にも局在するという報告もあるが、議論が分かれている<ref><pubmed>     17360903</pubmed></ref>。
-Neuroliginは、β-Neurexinとカルシウム依存的に結合する分子として単離された１回膜貫通型タンパク質で、シナプス後終末特異的に局在する。ヒトでは5種類の遺伝子が存在する（NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN4Y）が、げっ歯類ではNLGN4Yに相当するものは確認されていない。Neuroliginは、細胞外領域にアセチルコリンエステラーゼ様ドメインと、細胞内領域にNeurexinとは異なるクラスのPDZ結合配列を有し、これを介してPSD-95と結合する。Neuroliginのシナプスにおける機能は、各アイソフォームで異なる。NLGN1は、興奮性シナプス後終末に局在し、欠損マウスでNMDA受容体を介したシナプス伝達の異常をきたす。一方、NLGN2は、抑制性シナプス後終末に局在し、欠損マウスでGABA受容体を介したシナプス伝達の異常をきたす。NLGN3は興奮性・抑制性両方のシナプス後終末に局在するが、欠損マウスで明確なシナプス異常は見られない。NLGN4* (げっ歯類のNLGN4は本当にヒトのNLGN4Xの相同分子か議論の余地が残る)は、グリシン作動性抑制性シナプスとの関連が示唆されている。
+Neuroliginは、β-Neurexinとカルシウム依存的に結合する分子として単離された１回膜貫通型タンパク質で、シナプス後終末特異的に局在する。ヒトでは5種類の遺伝子が存在する（NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN4Y）が、げっ歯類ではNLGN4Yに相当するものは確認されていない。Neuroliginは、細胞外領域にアセチルコリンエステラーゼ様ドメインと、細胞内領域にNeurexinとは異なるクラスのPDZ結合配列を有し、これを介して[[PSD-95]]と結合する。Neuroliginのシナプスにおける機能は、各アイソフォームで異なる。NLGN1は、興奮性シナプス後終末に局在し、欠損マウスで[[NMDA受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす。一方、NLGN2は、抑制性シナプス後終末に局在し、欠損マウスで[[GABA受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす。NLGN3は興奮性・抑制性両方のシナプス後終末に局在するが、欠損マウスで明確なシナプス異常は見られない。NLGN4* (げっ歯類のNLGN4は本当にヒトのNLGN4Xの相同分子か議論の余地が残る)は、グリシン作動性抑制性シナプスとの関連が示唆されている。
 NeurexinとNeuroliginの結合：NeurexinとNeuroliginは、シナプス間隙において、互いの細胞外ドメインを介して結合する。結合様式としては、Neuroliginがシナプス後終末にcis 2量体として存在し、それぞれのアセリルコリンエステラーゼ様ドメインに、シナプス前終末側から伸びてきたNeurexinのLNSドメインが、カルシウムイオンを介して１つずつ結合し、ヘテロ4量複合体を形成する。Neurexinの第4選択的スプライスサイトがこの結合の特異性を制御している。NeurexinとNeuroliginの結合は、シナプスの結合よりも、成熟により関与していると考えられている。Neurexin、Neurolignが細胞内でどのようなシグナル伝達に関与しているかは今のところ殆どわかっていない。