「ニューロン新生」の版間の差分

== 歴史的背景<br>  ==

　1960年代から、哺乳動物（マウスやラットなど）の研究で、成体脳でもニューロンが生み出されていることが報告されていた<ref name="ref2"><pubmed>13512326</pubmed></ref>。しかし、ヒトの脳でもニューロンが新生しているとは長らく認知されることがなかった。スウェーデンのイエーテボリにあるサールグレンスカ大学病院のエリクソンと米国ソーク生物学研究所のゲージらは、抗がん剤（ブロモデオキシウリジン）を服用したがん患者の協力を得て、その患者が亡くなられた後に、脳組織標本を詳しく調べることにより、大人の脳の中でも、少なくとも、海馬の歯状回で、ニューロンが新生していることを見出した<ref name="ref1"><pubmed>9809557</pubmed></ref>。エリクソンとゲージらの研究に触発され、大型のサル（マカクザル）でも、生体海馬でニューロン新生が起こっていることが立証され、哺乳類の脳において、成体の海馬でニューロン新生が起こっていることが確実に立証された<ref name="ref3"><pubmed>15788705</pubmed></ref> <ref name="ref4">'''ケンペルマン, G. & ゲージ, F. H.'''<br>大人でも脳細胞は新生する<br>''日経サイエンス'', 1999年８月号　36-42. </ref>。  

　成体海馬新生ニューロンの起源に関し、神経幹細胞のGFP標識や核酸アナログ（ブロモデオキシウリジン）を用いて分裂細胞を標識する実験が行われ、歯状回の最内層に存在する神経幹細胞より新生ニューロンが生まれていることが判明した（文献を御願い致します。）。成体の海馬においては、幹細胞としての性質を強く保有するtype-1細胞から、ニューロンとしての性質を部分的に持ち分裂を繰り返すtype-2細胞が分化する。この終末分化からおよそ4週間を経て、新生ニューロンは顆粒細胞として成長し、海馬回路網に機能的に組み込まれる（文献を御願い致します。）。終末分化から4～8週を経た若い過渡期にある新生ニューロンのことを、狭義には、限定的に新生ニューロンと呼ぶこともある。多くの遺伝仕組み換えマウスを用いた研究においては、この時期の新生ニューロンを特異的に消滅させる実験が実施されている（文献を御願い致します。）。

　海馬新生ニューロンは、歯状回の顆粒細胞として機能する。しかし、その機能は周囲にある成熟ずみの顆粒細胞とは大きく異なり、発達期に存在する幼若タイプのニューロンに近く、発火しやすく神経可塑性に富む（文献を御願い致します。）。一般に顆粒細胞は嗅内野皮質からの投射（貫通線維）を受け神経情報を受容し、苔状線維をCA3領域に伸ばしCA3錐体細胞との間にシナプス結合を形成する。新生ニューロンは、NMDA受容体を介した神経可塑性に富んでおり<ref name="ref5"><pubmed>15107864</pubmed></ref>、加えて顆粒細胞にしては珍しくGABA神経による強い興奮抑制がない<ref name="ref6"><pubmed>22282476</pubmed></ref>。そのため、歯状回部位における神経信号のゲート機構を担っていることが推測されている。そもそも、歯状回部位は、空間記憶におけるパターン分離を司っているが<ref name="ref7"><pubmed>17556551</pubmed></ref>、この作用は主に新生ニューロンにより司られていることが判ってきた<ref name="ref8"><pubmed>19590004</pubmed></ref> <ref name="ref9"><pubmed>21460835</pubmed></ref> <ref name="ref10"><pubmed>22365813</pubmed></ref>。くわえて、新生ニューロンには、記憶をアップデートする機能や<ref name="ref11"><pubmed>19914173</pubmed></ref>、過去の記憶を整理しストレス応答を緩和するはたらきがあることもわかってきた<ref name="ref12"><pubmed>12907793</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>21814201</pubmed></ref>。確かに、成体脳で新生ニューロンが存在しているのは極めて限られた部位であるが、新生ニューロンは、周辺ニューロンとは極めて異なる機能特性を持っており、この特殊なニューロンが海馬回路に機能的に組み込まれることによって、記憶の形成・維持・消去や、さらには感情のコントロールへと至る様々な脳機能に対して、中核的なはたらきを示しているのである（文献を御願い致します。）。海馬体からの出力は、海馬采を経て脳弓へと至る経路と、嗅内野皮質を経て大脳新皮質の各領域と連結する経路がある（文献を御願い致します。）。ヒトにおいては海馬の前方部位は扁桃体とのつながりが強く感情コントロールに寄与し、後方の海馬は前頭葉とのつながりが強く認知機能に深く寄与することが判っている（文献を御願い致します。）。

　海馬新生ニューロンの数は加齢に伴い、減少することが知られている<ref name="ref3"><pubmed>15788705</pubmed></ref>。加齢により、神経幹細胞の数は比較的保持されるが、新生ニューロンへの分化とその生存が極めて低下することが分かってきた<ref name="ref16"><pubmed>19201065</pubmed></ref>。ごく最近、加齢に伴う新生ニューロン数の低下に脳内の炎症反応が寄与していることが明らかになってきた<ref name="ref17"><pubmed>21886162</pubmed></ref>。

　認知症や精神疾患においても、新生ニューロンの数やはたらきが低下している<ref name="ref3"><pubmed>15788705</pubmed></ref> <ref name="ref18"><pubmed>21395858</pubmed></ref>。アルツハイマー病モデルマウスを用いてこれまでに多くの研究が実施されている<ref name="ref20"><pubmed>22192775</pubmed></ref>。老人斑の蓄積に応じて新生ニューロンの数が減少し、そのはたらきも低下している。アルツハイマー病のリスク遺伝子としてApoE4があるが、ApoE4を遺伝子導入したマウスでは、海馬のGABA回路のはたらきが低下し、新生ニューロン数も減少することがわかった（文献を御願い致します。）。このマウスにGABA回路のはたらきを高めるフェノバルビタールを投与すると新生ニューロン数の減少が抑えられることもわかった<ref name="ref21"><pubmed>19951691</pubmed></ref>。また、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるアミロイド前駆体タンパク質を導入したマウスでは、海馬GABA回路のアンバランスがおこり、新生ニューロンのはたらきが低下することが認められている<ref name="ref22"><pubmed>19951690</pubmed></ref>。このように、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、海馬新生ニューロンのはたらきが低下する仕組みもわかってきた。