傍腫瘍性神経症候群

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英語名：paraneoplastic neurologic syndrome　英略語:PNS　独：paraneoplastische neurologische Syndrome　仏：syndrome neurologique paranéoplasique

同義語：腫瘍随伴神経症候群、腫瘍関連神経症候群

　傍腫瘍性神経症候群は、担癌者に自己免疫学的機序により生じる多様な神経症候群であり、通常神経症状出現が腫瘍の発見に先行し、発症初期から病型に特徴的な自己抗体が検出される。腫瘍原発巣、神経症候、抗体の種類の間に比較的一定の関連があり、抗体検出が本症の診断および腫瘍早期発見に有用である。

概念

　傍腫瘍性神経症候群とは、担癌患者に生じる様々な神経障害の中で、自己免疫的機序により生じると考えられる神経症候群であり、腫瘍転移による局所神経障害、化学療法に伴う末梢神経障害や白質脳症、放射線照射に伴う神経障害、免疫力低下に伴う様々な日和見感染症、凝固異常による血管障害、低栄養に伴う神経障害などが除外される場合に考慮される。

　傍腫瘍性神経症候群における神経障害は、中枢・末梢神経系のいずれにも生じるが、腫瘍の種類により比較的一定のパターンを呈する。辺縁系脳炎，脳脊髄炎、小脳変性症、感覚性運動失調型ニューロパチーなどがよく知られる病型である。傍腫瘍性神経症候群の60%以上は、神経症状出現時に腫瘍そのものは発見されず、神経症状出現後、数ヶ月から2年の間に腫瘍の存在が明らかになる。

　神経症状と腫瘍の種類に関連する特徴的な抗神経自己抗体が血液・髄液中に見いだされ、本症の診断および腫瘍早期発見のマーカーとして有用である[1] [2] [3] [4] [5]。

病型

脳脊髄炎

paraneoplastic encephalomyelitis (PEM)

　認知機能障害や意識障害・せん妄、錐体路徴候、不随意運動に加え、下位運動ニューロン症候、感覚・自律神経症候を様々な組み合わせで生じる。肺小細胞癌に伴うことが最も多く、睾丸癌・胸腺腫・乳癌などの場合もある。自己抗体は、抗Hu抗体が最も多く検出される [6] [7]。

小脳変性症

paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD)

　亜急性に小脳失調が進行する。肺小細胞癌に伴う抗Hu抗体陽性例、Lambert-Eaton 筋無力症候群（LEMS）を合併し電位依存性カルシウムチャネル（P/Q type voltage-gated calcium channel:VGCC）抗体陽性例，乳癌で抗Ri抗体陽性例などがある。女性の場合は、その半数以上が婦人科癌・乳癌を有し、抗Yo抗体が陽性である。病理像は、プルキンエ細胞の広汎な脱落を認めるものの、炎症細胞浸潤は極めて乏しい[8] [9] [10]。

傍腫瘍性辺縁系脳炎

paraneoplastic limbic encephalitis (PLE)

　亜急性に進行する記銘・認知機能障害、精神症状、痙攣、意識障害などを呈する。潜在する腫瘍は、肺癌、精巣腫瘍、乳癌、Hodgkin病、未分化奇形腫、胸腺腫が多い。脳脊髄液で軽度のリンパ球およびタンパク質の増加、IgG増加が見られる。頭部MRIでは、一側または両側の側頭葉内側面にT2強調画像やFLAIR画像で高信号病変を認め、しばしば造影効果を伴う。PLEの60%に各種抗神経自己抗体が見られる。Hu/Ma2/CRMP5/アンフィフィジン/電位依存性カリウムチャネル複合体/NMDA型グルタミン酸受容体に対する抗体が見られる。このなかで、抗電位依存性カリウムチャネル (VGKC)複合体抗体、抗Leucine-rich glioma inactivated 1 protein (LGI-1)やcontactin-associated protein (CASPR-2抗体）が関連する辺縁系脳炎の一部は、胸腺腫や肺小細胞癌に伴う傍腫瘍性神経症候群であるが、腫瘍が存在しない自己免疫疾患の場合も多い。

　NMDAグルタミン酸受容体に対する抗体を生じる若年女性の場合は、約半数が卵巣奇形腫を有し、腫瘍摘出や免疫療法に反応して症状の改善が得られる。抗Ma2 (Ta) 抗体陽性例は数週から６ヶ月程度で進行する過眠・高体温などの視床下部症状や辺縁系・上部脳幹症状を呈する。MRIでは側頭葉内側面・視床下部・基底核・視床・四丘体領域に信号異常を認め、脳脊髄液は軽度の炎症反応を呈する。45歳以下の男性では精巣腫瘍が多く、癌の摘出・免疫療法により症状が改善する[11][12] [13][14][15]。

傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群

paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome (POMS)

　眼球のオプソクローヌスと四肢のミオクローヌスおよび小脳失調を呈するもので、小児では神経芽細胞腫に伴うことが多く、成人では抗Ri抗体陽性乳癌が知られている。抗Ri抗体以外, Hu, CRMP5, amphiphysin, Yo, Ma2に対する抗体が報告されている。神経芽細胞腫を伴う小児例や、自己免疫疾患に生じるオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群は、副腎皮質ホルモンや大量ガンマグロブリン投与、B細胞を標的にしたリツキシマブが有効であるが、成人発症例では、免疫療法への反応が不良である[16][17]。

感覚性運動失調型ニューロパチー

sensory ataxic neuropathy/subacute sensory neuronopathy (SSN)

　傍腫瘍性神経症候群では末梢神経障害の頻度が最も高く、その中でSSNは傍腫瘍性神経症候群に特徴的なものである。女性に多く、SSNの90%に肺小細胞癌を合併、異常感覚・深部感覚障害を中心とした多発単ニューロパチーが上肢から全肢に広がり、高度障害に至る例が多い。抗Hu抗体を伴うことが多い[6]。

　病理学的には後根神経節に高度のリンパ球浸潤を認める。末梢神経は軸索変性および脱髄所見が混在する。感覚運動型ポリニューロパチーを呈する場合の背景は様々であり、単クローン性免疫グロブリン血症（御確認下さい）を呈する血液細胞由来の腫瘍に伴う場合や、起立性低血圧やイレウスなどの自律神経症状を前景とすることもある。慢性偽性腸閉塞症（chronic gastrointestinal pseudo-obstruction, CGP）は腸管粘膜の神経叢が主病巣となる傍腫瘍性神経症候群とされ、抗HuまたはCV2抗体を有する肺小細胞癌患者で見られる[18]。

ランバートイートン筋無力症候群

Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)

　易疲労性、下肢近位筋力低下と口渇・陰萎などの自律神経症状を呈する。約60%が腫瘍を背景とし、その60%以上は肺小細胞癌である。肺小細胞癌から見ると、その3%にLEMSが合併するといわれ、男性が女性の2倍で、時に嚥下障害・外眼筋麻痺・呼吸筋麻痺を呈する。LEMSの80〜90%に抗電位依存性カルシウムチャンネル抗体が陽性となる[19][20]。腫瘍の治療または血漿交換療法、大量ガンマグロブリン療法でLEMSの症状が軽快する場合が多い。

傍腫瘍性ステイッフマン症候群

paraneoplastic stiff-person syndrome

　体幹筋・四肢近位筋に運動や感覚刺激で増強するこわばりや硬直を呈し、ジアゼパムが著効する。肺小細胞癌や乳癌・胸腺腫などに伴う。乳癌に伴う例で抗アンフィフィジン抗体を認めることがある[21]。1型糖尿病などを伴う自己免疫性の場合はグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD)に対する抗体が検出される。

表　傍腫瘍性神経症候群病型
疾患名 神経症候 腫瘍 自己抗体
脳脊髄炎 記銘障害, 意識障害, 錐体路症候, 不随意運動, 筋力低下, 感覚障害 肺小細胞癌, 精巣腫瘍, 胸腺腫, 乳癌 Hu, CRMP5, Ri, Ma2, アンフィフィジン　
小脳変性症 小脳失調 卵巣癌, 乳癌, 肺小細胞癌 Yo, Tr, 電位依存性カルシウムチャンネル, Ri, Hu, CRMP5, Ma2
辺縁系脳炎 記銘, 意識障害, 精神症状, 痙攣 肺小細胞癌, 精巣腫瘍, 奇形腫, 胸腺腫　 Ma2, Hu, CRMP5,amphiphysin, NMDA型グルタミン酸受容体, 電位依存性カリウムチャンネル, LGI-1
オプソクローヌス・ミオクローヌス オプソクローヌス, ミオクローヌス, 小脳失調 神経芽細胞腫, 乳癌, 肺癌 Ri, Hu, Ma2, Yo
感覚性運動失調型, ニューロパチー　 異常感覚, 深部感覚障害 肺小細胞癌 Hu, CRMP5
ランバー・イートン筋無力症候群 易疲労性, 筋力低下, 自律神経症状 肺小細胞癌 電位依存性カルシウムチャンネル
stiff-person症候群 体幹・四肢近位筋硬直 乳癌, 胸腺腫, 肺小細胞癌 アンフィフィジン, グルタミン酸デカルボキシラーゼ

CRMP5:Collapsin response mediator protein 5
LGI-1:Leucine-rich glioma inactivated 1
Anti-Yo: Type 1 Purkinje cell cytoplasmic autoantibodies (PCA-1)
Anti-Hu: Anti-neuronal nuclear antibody type 1 (ANNA-1)
Anti-Ri: Anti-neuronal nuclear antibody type 2 (ANNA-2)

神経傷害に及ぼす抗体の役割

主に細胞表面抗原に対する抗体が検出される群

　細胞表面抗原の多くは細胞膜上に発現し、機能分子を細胞外に表出する場合が多いことから、自己抗体はチャネル機能を競合的に阻害したり、受容体蛋白質を補体介在性に破壊してその代謝回転に影響を及ぼす可能性が考えられる。このような抗体を保有する一群では、早期に抗体を除去し、抗体産生を抑制する治療が有効である。 　

　このような疾患としては、抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体陽性脳炎、胸腺腫が併存し抗アセチルコリン受容体（Acetylcholine receptor:AChR）抗体を有する重症筋無力症、肺小細胞癌があり抗電位依存性カルシウムチャネル抗体を有するLEMS、抗電位依存性カリウムチャネル複合体抗体を生じる辺縁系脳炎やニューロミオトニアなどがある。これらの一部では、抗体を含む血清を用いて刺激伝導ブロックや、細胞膜電位を変化させるなどの病態が再現されることより、抗体の直接的関与が示唆されている[22][23]。

主に細胞内抗原を認識する抗体が検出される群

　細胞内抗原であるHu/Yo/Riなどに反応する抗体を生じる群では、罹患神経組織と密接に関連する抗体が、病初期から高い力価で検出され，抗体が中枢神経内で産生されると考えられること、剖検組織では神経細胞や腫瘍にIgGが沈着しているなどの知見がある。しかしながら、血漿交換や免疫療法では神経症状の改善が得られにくい。また、抗体を用いた動物への受動免疫では病態の再現が得られないため[24]、この群では抗体そのものの病態への関与は低く、細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell: CTL）の関与が推測されている[25] [26] [27]。

　抗Hu/Yo/Ri抗体を有する群では、病初期には罹患神経組織および腫瘍内に細胞傷害性T細胞のマーカーであるCD8陽性CD11b陰性Tリンパ球が浸潤している。PCDではYo抗原特異的T細胞が末梢血、髄液で増加し、抗Hu抗体陽性群の血中にもHu抗原特異的に反応する 細胞傷害性T細胞が検出されている。 　

　傍腫瘍性神経症候群患者の腫瘍および罹患神経組織に浸潤しているT細胞受容体（T cell receptor:TCR）のレパトアを解析すると、いずれの組織でも特定の抗原を認識して集積したと考えられる一定の受容体モチーフ構造を持ったT細胞が検出される。

傍腫瘍性神経症候群を生じる背景

　担癌患者の頻度を考慮すると、傍腫瘍性神経症候群の発症は極めてまれといわざるを得ない。傍腫瘍性神経症候群発症の有無で、腫瘍の組織学的特徴に差はないとされる。また、Hu抗体陽性肺小細胞癌患者の腫瘍に発現するHu蛋白質のDNAにも変異は見られていない。傍腫瘍性神経症候群発症の要因として、腫瘍組織内では、抗原提示細胞である樹状細胞がアポトーシスに陥った腫瘍細胞を取り込んで、class I 上にonconeural proteinを提示する可能性が考えられ、感作された傍腫瘍性神経症候群抗原特異的なT 細胞がclass Iを発現する神経組織を傷害する可能性もある。

　筆者らは、傍腫瘍性神経症候群が多くの担癌患者のごく一部にしか生じない理由の一つの可能性として、患者側の要因を検討した。自己免疫疾患の発症要因としては、免疫自己寛容の破綻が生じていると考えられる。末梢血中制御性T細胞（regulatory T cell: Treg）は末梢性免疫寛容に重要な働きをしていることから、傍腫瘍性神経症候群における免疫動態の評価のため、Treg分画の機能遺伝子の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群，神経症状のない癌患者および健常者の末梢血リンパ球からTreg分画を分取し、リアルタイムRT-PCR法でFOXP3を代表とするTregの機能遺伝子のmRNAの発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群患者末梢血では、免疫制御に関わるTregの複数の機能遺伝子に発現低下がみられた。Tregの機能低下は，免疫寛容の破綻を引き起こし、自己免疫機序による組織傷害を生じうるため、傍腫瘍性神経症候群の宿主要因になりうると考えられた[28]。

治療

　治療に関してエビデンスを持った知見はないのが現状である。一般的には、腫瘍組織の末梢免疫系への抗原呈示が免疫反応を刺激していると考えられることから、腫瘍に対する早期治療が必要と考えられる。さらに、抗体産生やリンパ球の抗原提示能を抑制するための免疫療法（副腎皮質ホルモン、大量免疫グロブリン投与，血液浄化療法、免疫抑制剤投与など）を、早期に導入することで神経症状の改善が期待できる。免疫療法として、どれが有効かはそれぞれについて多数例を比較した研究はなく、症例毎に様々な治療が選択されている。

疫学

　傍腫瘍性神経症候群の発生頻度についての正確な調査はないが、悪性腫瘍患者の0.1〜1%前後とする推計があり、腫瘍の種類によって頻度が異なる。

　傍腫瘍性神経症候群は、中枢神経原発の腫瘍では生じにくいが、内臓器原発の腫瘍ではいずれの場合も傍腫瘍性神経症候群を生じうる。この中で、肺小細胞癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、胸腺腫、形質細胞腫を有する例での発症が多い。多くは、中高年で発症するが、神経芽細胞腫による傍腫瘍性神経症候群は小児に多い。

関連項目

参考文献

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（執筆者：田中惠子　担当編集委員：高橋良輔）

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