カイニン酸型グルタミン酸受容体

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カイニン酸型グルタミン酸受容体

英語名：Kainate type glutamate receptor （kainate receptor）　英語略名：KAR

カイニン酸型グルタミン酸受容体（カイニン酸受容体）は、AMPA受容体、NMDA受容体に次ぐ第3のイオンチャンネル型グルタミン酸受容体である。AMPA受容体やNMDA受容体は中枢神経系の興奮性シナプスに広く分布するのに対し、カイニン酸受容体は海馬CA3野苔状線維シナプスなど特定のシナプスに局在する傾向がある。また、AMPA受容体やNMDA受容体は興奮性シナプス伝達に直接的に寄与するのに対し、カイニン酸受容体は神経細胞の興奮性やシナプス伝達の調節因子として機能することが多い。


構造

カイニン酸受容体の分子構造は、同じイオンチャンネル型グルタミン酸受容体であるAMPA受容体と多くの共通点を有する[1]。他のイオンチャンネル型受容体が5つのサブユニットからなる5量体構造をとるのに対し、AMPA受容体と同様に4量体構造の受容体チャンネルを構成すると考えられている。同様に、各サブユニットの膜トポロジーについても、4つの疎水性配列M1-4のうち、M1、M3、M4は膜貫通ドメインを構成するが、M2は細胞膜を貫通せずヘアピンループ状に細胞内→細胞内へと折り返す点はAMPA受容体と共通である[2]。また、N末ドメイン（N-terminal domain: NTD）を介したサブユニット間の相互作用を介してヘテロ４量体を構成すると考えられている[3]。リガンド結合ドメイン（ligand-binding domain: LBD）はM１よりN末とM3-M4間の2つの細胞外領域が関与し、この点でもAMPA受容体と同様である[4]。GluK1、GluK2がRNA編集によるイオン透過性の修飾を受け、これが発達依存的にコントロールされる点もAMPA受容体サブユニットGluA2と類似する。

サブユニット

GluK1-GluK5の5つのサブユニットが存在する。GluK1-GluK3の基本サブユニットと、高親和性サブユニットであるGluK4-GluK5の組み合わせで機能的な受容体が構成される。

カイニン酸受容体サブユニットはクローニングされたcDNAライブラリーの種類によりいくつかの呼称が併存し、それぞれの関連が分かりにくいなどの弊害が指摘されてきた。そこで、IUPHAR（The International Union of Basic and Clinical Pharmacology: 国際薬理学連合）の主導により呼称の統一が図られた。現在では、2009年に提案されたGluK1-GluK5の表記が広く用いられている[5]。これ以前は、GluR5-GluR7（GluK1-GluK3に相当）およびKA1-KA2（GluK4-GluK5に相当）という呼称が普及していた。以前の文献を参照する際には以下の新旧表記対照表を参照されたい。


表1.
　分類 サブユニット名
行見出し1 セル1A セル1B セル1C セル1D セル1E
行見出し2 セル2A セル2B セル2C セル2D セル2E
行見出し3 セル3A セル3B セル3C セル3D セル3E
行見出し4 セル4A セル4B セル4C セル4D セル4E


修飾タンパク

他の神経伝達物質受容体タンパクと同じく、カイニン酸受容体も足場タンパクや副次的サブユニットとの相互作用により受容体輸送の制御を受けてシナプスやシナプス外に局在化し、また機能的修飾を受ける。カイニン酸受容体の局在と機能を制御する修飾タンパクとして初めて報告されたのが、興奮性シナプスのシナプス後肥厚の主要な構成タンパクであるPSD95（SAP90）である[6]。PSD95はGluK2と結合してクラスター形成を促し、脱感作を抑制する。その後、結合分子のスクリーニングから、いくつかの修飾タンパクが受容体輸送やチャンネルの性質を変化させることが報告されている。さらに、リン酸化、パルミトイル化、SUMO化などの翻訳後修飾もカイニン酸受容体の機能的多様性と特異的局在化に影響を与えることも見いだされている。

副次的サブユニットとして、Neto1、 Neto2が同定されている。海馬CA3野苔状線維シナプスではNeto1はカイニン酸受容体の分布には影響しないが、カイニン酸受容体を介する遅い興奮性シナプス後電位の発生に必須であることが示されている[7]。

分布

カイニン酸受容体は中枢神経系に広く分布しているが、いくつかの脳領域で特に密に発現していることが報告されている。

海馬CA3野

錐体細胞にはGluK2、GluK4、GluK5が発現している。苔状線維にはGluK2とGluK3が発現している可能性が示唆されている。

抑制ニューロン

海馬CA1野の抑制ニューロンには、GluK1、GluK2とGluK5が発現している。

小脳

顆粒細胞では、GluK2とGluK5が、また培養した顆粒細胞にはGluK1とGluK2が見つかっている。プルキンエ細胞ではGluK1とGluK4が、また抑制ニューロンにはGluK3が検出されている。

脊髄

脊髄の後根神経節にGluK1とGluK5が発現している。

薬理学的分類

アゴニスト

　カイニン酸は、海藻のマクリ（Digenea simplex、別名：カイニン草）から分離された天然化合物であり、AMPA受容体およびカイニン酸受容体のアゴニストとして作用する。カイニン酸と類似した構造を持つ天然化合物であるドウモイ酸は、カイニン酸よりも強くカイニン酸受容体を活性化する。また、カイニン酸受容体のサブユニット特異的アゴニストとしていくつかの薬剤が合成された。このうち、GluK1選択的アゴニストとしてATPAが広く用いられている。

アンタゴニスト

　薬理学的アプローチにより、選択性の高いサブユニット特異的アンタゴニストの開発が試みられてきた。GluK1選択的アンタゴニストとして、LY382884が用いられてきたが、近年では、天然化合物であるウィラルジンの構造を基に合成されたUBP310やACET（UBP316）などのより特異性の高い薬剤が用いられている。UBPシリーズのアンタゴニストはGluK1に対して選択性があるが、UBP310はGluK3やGluK2/GluK5に対してもアンタゴニストとして作用することが報告されている。


生理的機能

当初はAMPA受容体とカイニン酸受容体を区別するための選択的な薬剤が存在せず、中枢神経系におけるカイニン酸受容体の機能を研究することは難しかったが、GYKI53655などのAMPA受容体選択的なアンタゴニストの登場により、AMPA受容体を介した成分と分離することが可能となった[8]。最初にカイニン酸受容体を介した興奮性シナプス後電流（EPSC）が薬理学的に分離されたのは、海馬CA3野の苔状線維シナプスであった（[9]、[10]）。カイニン酸受容体が介するシナプス応答は、海馬CA3野の同じ錐体細胞から得られるAMPA受容体を介するシナプス応答に比べてゆっくりとした時間経過を示す（図2）。カイニン酸受容体を介するシナプス応答のピーク振幅は、AMPA受容体を介するシナプス応答の～10 %程度と小さな割合だが、持続時間が長いため興奮性シナプス後電位（EPSP）の加重によるスパイク発生に寄与すると考えられている。また、Gタンパク質を仲介する代謝型受容体の作用様式で、海馬CA1野の抑制ニューロン終末からのGABA放出を抑制するという報告や、遅い後過分極（Slow after hyperpolarization: slow AHP）を抑制するという報告もある。

カイニン酸受容体がシナプス前部に発現しており、神経伝達物質の放出を調節する作用を持つことが報告されている。シナプス前部でのカイニン酸受容体の機能的意義は、古くは海馬CA3野の遊離神経終末を用いた研究により示されてきた。シナプス前部のカイニン酸受容体の作用の特徴として、投与するカイニン酸の濃度により双方向性に変化することが知られている。すなわち、低濃度のカイニン酸投与は神経伝達物質の放出を増大させるが、高濃度のカイニン酸投与は抑制することが海馬CA3野苔状線維シナプスなどで示されており、イオンチャンネル型のカイニン酸受容体がシナプス前部を脱分極させることで神経伝達物質放出を調節するというメカニズムが提唱されている。（[11]、[12]、[13]）。

カイニン酸受容体を高密度に発現する海馬CA3野苔状線維シナプスでは、海馬の他のシナプスと違い、NMDA受容体の活性化を必要としないシナプス前性の長期増強が生じることから、カイニン酸受容体と海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強との関連が調べられている。ノックアウトマウスを用いた研究では、GluK2をノックアウトすると海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強が抑制されるが、GluK1をノックアウトしても影響がない。一方でGluK1のアンタゴニストを投与すると海馬CA3野苔状線維シナプスの長期増強が抑制されることが報告されており、苔状線維長期増強に関与するカイニン酸受容体のサブユニットに関しては未だ議論の余地があるところである。

病態との関連

1

2

3

  1. ↑ Contractor, A., Mulle, C., & Swanson, G.T. (2011).
    Kainate receptors coming of age: milestones of two decades of research. Trends in neurosciences, 34(3), 154-63. [PubMed:21256604] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Wo, Z.G., & Oswald, R.E. (1994).
    Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosylation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 91(15), 7154-8. [PubMed:8041762] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Ayalon, G., & Stern-Bach, Y. (2001).
    Functional assembly of AMPA and kainate receptors is mediated by several discrete protein-protein interactions. Neuron, 31(1), 103-13. [PubMed:11498054] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Mayer, M.L. (2005).
    Crystal structures of the GluR5 and GluR6 ligand binding cores: molecular mechanisms underlying kainate receptor selectivity. Neuron, 45(4), 539-52. [PubMed:15721240] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Collingridge, G.L., Olsen, R.W., Peters, J., & Spedding, M. (2009).
    A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology, 56(1), 2-5. [PubMed:18655795] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Garcia, E.P., Mehta, S., Blair, L.A., Wells, D.G., Shang, J., Fukushima, T., ..., & Marshall, J. (1998).
    SAP90 binds and clusters kainate receptors causing incomplete desensitization. Neuron, 21(4), 727-39. [PubMed:9808460] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Straub, C., Hunt, D.L., Yamasaki, M., Kim, K.S., Watanabe, M., Castillo, P.E., & Tomita, S. (2011).
    Distinct functions of kainate receptors in the brain are determined by the auxiliary subunit Neto1. Nature neuroscience, 14(7), 866-73. [PubMed:21623363] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Paternain, A.V., Morales, M., & Lerma, J. (1995).
    Selective antagonism of AMPA receptors unmasks kainate receptor-mediated responses in hippocampal neurons. Neuron, 14(1), 185-9. [PubMed:7826635] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Castillo, P.E., Malenka, R.C., & Nicoll, R.A. (1997).
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  10. ↑ Vignes, M., & Collingridge, G.L. (1997).
    The synaptic activation of kainate receptors. Nature, 388(6638), 179-82. [PubMed:9217158] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Kamiya, H., & Ozawa, S. (2000).
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  12. ↑ Lauri, S.E., Delany, C., J Clarke, V.R., Bortolotto, Z.A., Ornstein, P.L., T R Isaac, J., & Collingridge, G.L. (2001).
    Synaptic activation of a presynaptic kainate receptor facilitates AMPA receptor-mediated synaptic transmission at hippocampal mossy fibre synapses. Neuropharmacology, 41(8), 907-15. [PubMed:11747895] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Schmitz, D., Mellor, J., & Nicoll, R.A. (2001).
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