カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ

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竹本−木村 さやか
東京大学 大学院医学系研究科
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2014年2月4日　原稿完成日：2014年月日
担当編集委員：尾藤 晴彦（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）

英：Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase、英略語：CaMK

同義語：カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素、CaMキナーゼ、Ca2+／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ

　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase)は、細胞内カルシウム濃度が上昇した際にカルシウムカルモジュリン複合体の直接結合により活性化される、セリン／スレオニンキナーゼである。複数の基質をリン酸化する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とするMLCK、eEF-2キナーゼなどが存在する。前者には、CaMKI、CaMKII、CaMKIVサブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。

歴史

　1968年に骨格筋においてcAMPによるグリコーゲンの分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、cAMPやcGMP、Ca2+といったセカンドメッセンジャーが細胞機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった[1][2]。Ca2+によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、ホスホリラーゼキナーゼやミオシン軽鎖キナーゼである。脳研究では、シナプトソーム膜（synaptosomal membrane) のCa2+依存的なリン酸化においてカルモジュリンが必要であることが報告されたのが[3]、CaMKII活性の最初の報告である。1980年代初頭にトリプトファンハイドロキシラーゼやsynapsinIを基質として、Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseII (CaMKII)が同定され[4][5]、複数のグループにより精製分離された。また、CaMKIは、synapsinIのCaMKIIリン酸化部位とは異なるサイトをリン酸化する酵素として、同定・分離された[5][6]。次いで1989年に、小脳顆粒細胞に豊富に存在する新たなCaMKとしてCaMKIVが報告された[7]。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。

分類

　タンパク質リン酸化酵素は、特定の基質を標的とする”dedicated kinase”と、幅広い基質選択性を有した、”multifunctional kinase”に分類される。Ca2+/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、前者であるMLCK、eEF-2キナーゼ（CaMKIII)などと、後者の多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVに分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能と考えられ、その結果様々な神経細胞機能発揮において多彩な細胞機能修飾能を発揮できる。

多機能性CaMKの構造と活性化機構

　各酵素について以下に記すが、いずれのCaMKも、カルシウムカルモジュリン複合体の非存在下では、自己抑制ドメイン（autoinhibitory domain)により自己抑制されており、活性化にはカルシウムカルモジュリン複合体の結合が必要である。更にリン酸化による制御を受けりがリン酸化による活性制御機構はCaMKIIとCaMKI、CaMKIVとで大きく異なっている[8]。

CaMKII

　哺乳類のCaMKIIは、4つの遺伝子（α β γ δ）によりコードされ、スプライスバリアントを含めると、40以上のアイソフォームによって構成される。基本構造として、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、調節ドメイン（自己抑制ドメインとCa2+/カルモジュリン結合ドメインから構成）、C末端の多量体形成を担う自己会合ドメインを有する。ホロエンザイムは自己会合ドメインを介した会合により典型的には12量体を形成するとされる。自己抑制状態では、キナーゼドメイン内基質結合ポケットに自己抑制ドメインが偽基質として結合しており、Ca2+/カルモジュリンが隣接する領域に結合し自己抑制が解除されるとリン酸化能を発揮する。これに伴い、調節ドメイン内のスレオニン残基（CaMKIIα のT286)が自己リン酸化されると、自己抑制が生じなくなり、Ca2+/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を有する能力（autonomy)を発揮する。autonomyの状態に移行するかどうかは、Ca2+上昇周波数に依存しており（e.g. >10Hz)、後述するLTPなどのシナプス可塑性発揮において重要な性質であると考えられている[9][10]。

CaMKII
CaMKIIfull.jpg
Crystal structure of full-length human CaMKII holoenzyme [9]
Identifiers
Symbol CaM kinase II CaMKII

CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路

　哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（α β γ δ）、CaMKIVは1種類の遺伝子によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa2+/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa2+/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼであるCaMKKによってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa2+/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する[11][12]。

神経系における多機能性CaMKの局在と機能

CaMKII

　神経系において、α およびβアイソフォームが、αホモ多量体またはαとβのヘテロ多量体として存在し、海馬では総タンパク質のうち1-2%を占め特にスパインに豊富に存在する。自己リン酸化によりautonomyを獲得するCaMKIIの生化学的特徴からメモリー分子候補として注目され、薬理学的な手法に加え、遺伝子欠損マウスを用いた研究が推進され、CaMKIノックアウトマウスが海馬依存的な空間学習ならびに海馬LTPの異常を示すこと[13][14]、更にautonomyの重要性が自己リン酸化サイトT286の点変異導入マウス、T286Aノックインマウス[15]ならびにT286Dトランスジェニックマウス[16]などにより示された。CaMKIIによるシナプス増強作用はバレル野や視覚野などにおいても広く観察されている[17]。NMDA受容体などと結合しシナプス後膜に局在し、AMPA受容体のリン酸化を介したコンダクタンスの増加と、AMPA受容体結合タンパク質のリン酸化を介したAMPA受容体のシナプス後膜へ輸送が、主たるCaMKIIを介したLTP誘導の分子基盤と考えられている[18]。また、CaMKII βは F-actin に結合することでF-actinのアクチン繊維束形成に寄与し、スパイン内に豊富に存在しスパイン構造を保持する構造タンパク質としての機能も有するとされる[19][20]。

CaMKIV

　CaMKIVは核内に非常に多く転写因子CREBをリン酸化することで、c-fos やArc、zif268（egr-1）、脳由来神経栄養因子（bdnf）等の最初期遺伝子群など、長期的な可塑的変化に必要なタンパク質の転写を神経活動依存的に促進するとされる。遺伝子改変マウスを用いた研究が進められ、細胞機能と合致し、ノックアウトマウスにおいて海馬LTP障害、小脳LTD障害とともにCREBリン酸化の低下が[21]、行動レベルでは小脳機能障害[22]および長期恐怖記憶の異常[23]が報告されている。先に述べたCaMKIIを介した短期シナプス可塑性に加えて、シナプス刺激によってもうひとつのCaMキナーゼ経路であるCaMKK-CaMKIV経路が活性化されることが、長期シナプス可塑性を引き起こすために必要であり長期記憶の成立に寄与すると考えられている。

CaMKI

　CaMKIの局在はアイソフォームによって異なっており、CaMKIαが細胞質に存在するのに対し、CaMKIγはC末端のパルミトイル化、プレニル化2重脂質修飾による膜アンカー型キナーゼである。上述の、記憶学習・神経可塑性など高次脳機能における研究が著しく進むCaMKIIやCaMKIVに比べ、CaMKIファミリーの神経機能は長年全く不明で、“orphan kinase”とも呼ばれていたが、神経初代培養やスライス培養系の研究が近年進み神経細胞形態制御に深く寄与することが示されている。これらには、軸索樹状突起伸[24][25][26]、スパイン形成制御[27]などが含まれ、神経回路形成において重要な役割を担うと考えられる。一方記憶・学習などの個体行動制御における役割は未だ不明である[28][29]。

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