脳の領域化

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笹井 紀明
奈良先端科学技術大学院大学
DOI：10.14931/bsd.9270　原稿受付日：2020年7月18日　原稿完成日：20XX年X月X日
担当編集委員：花嶋 かりな（早稲田大学 教育・総合科学術院 先進理工学研究科）

Regionalization of the brain）

　脳領域に存在する細胞の種類は極めて多岐にわたるが、その多様化・領域化は、脳発生の初期から起こり始めている。この項では、領域化に関与する転写因子と、その発現を誘導するオーガナイザーや分泌因子を中心に、脊椎動物の脳が神経外胚葉から各細胞が分化し、組織内で領域化されるまでの過程を中心に記述する。

（編集部コメント：…について記述すると行った表現ではなく、抄録をお願いいたします。)

初期胚におけるおおまかな領域の決定

　脊椎動物では、原腸形成期に胚の背側に神経板が出現し、原腸形成期の後半からOtx2（Orthodenticle Homeobox 2）という転写因子が、頭部神経板領域（将来前脳・中脳領域に分化する部分）に発現する [1] 。Otx2はほかに胚盤葉上層、眼にも発現しており、それぞれに特異的なエンハンサー領域が存在する [2] 。一方、後脳には別の転写因子Gbx2が発現し [3] 、Otx2のエンハンサー領域の一部に結合してOtx2の発現領域を制限する [4] 。

2次オーガナイザー領域の形成

　脳のさらなる領域化には、以下の3つのオーガナイザー領域（シグナリングセンターとして分泌因子を産生する領域）が存在し、FGFやShh、Wntなどの分泌因子を発現し、脳の領域を決定している。（なお以下のオーガナイザー領域の日本語名は、英語名を直訳した試訳である）。

前部神経端

Anterior Neural Ridge（ANR） 　この領域自体は非神経性細胞からなっているが、主にFGF8を発現しており、転写因子BF-1の発現を誘導する。BF-1はANRの機能を相補する（ANRがなくてもBF-1が発現したら終脳が正常に発生する）ため、BF-1はANRによって誘導される主要な因子である [5] 。

Zona limitans intrathalamica

ZLI 　この部分は、前脳から発生した大脳を2つの異なる性質を持つ領域に分ける領域である。大脳部分はプロソメアという区分に従って3つに分割することができるが、前部から順に、p3, p2, p1と分けられる領域のうち、p2とp3を分けるものがZLIである。ZLIが発現するのはソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog; Shh）である[6] 。ZLIの前後では、Shhに対する細胞の反応性が異なり、ZLIよりも前部ではDlx2が、後部ではIrx3、Gbx2の発現が誘導される。

峡部オーガナイザー

Isthmic Organiser（IsO）： Midbrain-Hindbrain Boundary（MHB）：中脳／後脳境界 　この領域からは、FGF8やWnt1などの分泌因子が分泌され、中脳や小脳に発現する転写因子を発現誘導する。MHBにおけるFGF8やWnt1の発現には転写因子Lmx1bが必要だと言われている [7] 。FGF8はMHBの前後である中脳と後脳に発現する遺伝子を誘導する一方、Wnt1は細胞の増殖などに関与していると考えられている [8] 。

脳の各領域に発現する転写因子

　上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある（Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など）。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト（条件付き遺伝子ノックアウト：コンディショナルノックアウト）が作成され、解析が進んでいる。

転写因子　遺伝子名 転写因子としてのクラス 脳の発生期における発現領域 変異マウスの表現型 ヒト疾患との関連 文献
ARX (Aristaless-related Homeobox) ホメオボックス型 終脳（背側）、前脳（視床） 新生仔死亡（マウスの系統による）：脳細胞の増殖抑制により、前脳が矮小化。脳領域のみのコンディショナルノックアウトでは、腹側脳領域の異常拡大。 精神遅滞、てんかん、など [9] , [10] , [11] , [12] , [13]
Dlx2 (Distal-less homeobox 2) ホメオボックス型 前脳（脳室帯、脳室下帯） Dlx1/2のダブルノックアウトが新生仔死亡：終脳の神経分化が抑制され、グリア細胞が増加。網膜の神経節細胞層がアポトーシスを起こす。 Dix2遺伝子（２番染色体上）を含む領域が自閉症の発症と相関が高いことが示唆されている [14] , [15] , [16] , [17]
Emx1 (Empty Spiracles Homeobox 1) ホメオボックス型 前脳 生存可能：脳梁（corpus callosum）欠損 カルマン症候群（Kallmann syndrome：嗅覚低下と性腺機能低下）への関与が示唆されている [18] , [19] , [20] , [21]
Emx2 (Empty Spiracles Homeobox 2) ホメオボックス型 前脳 皮質領域の矮小化 裂脳症（schizencephaly） [22] , [23] , [20] , [21]
En-1 (Engrailed homeobox-1) ホメオボックス型 中脳と小脳（R1） 胚性致死：視蓋と小脳の発生不全 パーキンソン病 [24] , [25] , [26]
En-2 (Engrailed homeobox-2) ホメオボックス型 中脳、小脳 生存可能：神経行動学的、神経化学的異常 自閉症スペクトラム障害に関与すると示唆されている [27] , [28] , [29]
FEZ/FEZF1/Znf312b (Forebrain Embryonic Zinc-finger 1) C2H2-type zinc フィンガー 嗅球、前脳、外套層 FEZF2とのダブルノックアウトにより、視床、大脳の発生が停止 カルマン症候群（Kallmann syndrome）：嗅覚低下と性腺機能低下 [30]
FoxD1/BF2 (Brain Factor-2) Winged-Helix型 前脳 新生仔死亡：腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要 胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される [31] , {Newman, 2018}
FoxG1/BF-1 (Brain Factor-1) Winged-Helix型 終脳 新生仔死亡：終脳の矮小化 Rett症候群 [32]
Gbx2 (Gastrulation Brain Homeobox 2) ホメオボックス型 中脳、後脳（R1-R3） R3領域が矮小化 大腸癌（Colon Small Cell Carcinoma）、Optiz-G/BBB Syndrome（オピッツ症候群：脳、顔面、心臓、生殖器などの正中部形成不全） [33] , [34]
Irx3 (Iroquois homeobox 3) ホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部（流出部）の形成異常が見られている 肥満への関与が示唆されている [35] , [36] , [37] , [38]
Lhx2 (LIM/homeobox transcription factor 2) LIMホメオボックス型 前脳 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 （報告なし） [39] , [40] , [41]
Lmx1b LIMホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Isthmic Organiserの形成が阻害される分化した糸球体上皮細胞（podocyte）の消滅 ネイル・パテラ症候群（爪膝蓋骨症候群：爪の変形や腎臓障害など） [42] , [43] , [44] , [7]
Nkx2.1 ホメオボックス型 視床下部 新生仔死亡：呼吸器官と肺の形成異常視床下部におけるメラノコルチン産生（Pomc陽性）細胞の減少" 肺腺癌の重篤化に関わっている  [45] , [46] , [47]
Nkx6.1 ホメオボックス型 中脳底板 膵臓のベータ細胞が減少 Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている [48] , [49]
Otx2 (Orthodenticle homeobox 2) ホメオボックス型 前脳、中脳 胚性致死：前脳、中脳欠損 小眼球、網膜変性、複合下垂体ホルモン欠損症 [50] , [51] , [52] , [53] , [1]
Pax2 (Paired box gene 2) paired box 中脳、小脳領域、発生途上の眼、耳 耳の形成異常、視神経投射異常 " 腎細胞においてPax2の恒常的な発現が糸球体硬化（glomerulosclerosis）を引き起こす" [54] , [55]
Sim-1 (Single-minded homolog 1) bHLH-PASドメイン 視床下部 新生仔死亡：視索上核（supraoptic）と室傍核（paraventricular）の形成不全 食欲過剰による肥満 [56] , [57] , [58]
"Sim-2 (Single-minded homolog 2)" bHLH-PASドメイン 視床下部前部 新生仔死亡：肺機能不全 Sim2遺伝子の増幅によりダウン症が引き起こされると示唆されている [59] , [60] , [61]
Six3 (Sine Oculis Homeobox 3) ホメオボックス型 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI（zona limitans intrathalamica）、視床外腹側核（rostral ventral thalamus） 眼を含む前脳の前部を欠損 ２型全前脳胞症（Holoprosencephaly） [62] , [63] , [64] , [65]

関連項目


図1. 脳の領域化と、運命決定図。胚の背側からの模式図
Developmental Biology（ギルバート・バレッシ著）第11巻をもとに作成。
図2. 前後軸、背腹軸に沿った分泌因子、転写因子の一部の発現領域
[8][66][67] などを参考にして作成
ファイル:Sasai Regionalization Fig3.png
図3. 脳で領域特異的に発現する転写因子の性質・機能と、その変異がヒトにもたらす疾患OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）やNIH Genetics Home Referenceを参考に作成

各参考論文 [9] [10] [11] [12] [13] [14] 引用エラー: 無効な <ref> タグです。数が多すぎるなどの理由で名前が無効です [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [33] [34] [35] [36] [37] 引用エラー: 無効な <ref> タグです。数が多すぎるなどの理由で名前が無効です [39] [40] [41] [45] [46] [48] {Winslow, 2011 #58} [49] [50] [51] [52] [53] [1] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [42] [43] [31] [32] [7] [44]

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