エンドソーム

英語名：endosome

　エンドソームはエンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれた様々な物質の選別・分解・再利用などを制御するオルガネラの総称である。エンドソームは形態的な特徴や機能的な特徴をもとに、初期エンドソーム（early endosome）[1] [2]・後期エンドソーム（late endosome）[3] [4]・リサイクリングエンドソーム（recycling endosome）[5] [6]に大別される。エンドソームはメンブレントラフィックの中継地点として機能することで細胞内の物質輸送を司ることから、神経機能をはじめとする様々な生命現象において重要な役割を果たしている。

種類と機能

図１

　エンドソームは形態的な特徴や機能的な特徴をもとに、初期エンドソーム・後期エンドソーム・リサイクリングエンドソームに大別される（図１）。

初期エンドソーム

　初期エンドソームは、エンドサイトーシスされた物質を選別する場として機能するオルガネラである[1] [2]。このため、初期エンドソームは選別エンドソーム（sorting endosome）とも呼ばれている。エンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれた物質は、まず細胞辺縁部に存在する初期エンドソームへと輸送される。初期エンドソームを起点として、分解される物質は分解経路へと、細胞膜で再利用される物質はリサイクリング経路へと選別されていく。分解経路へと選別される物質としては受容体型チロシンキナーゼのようなシグナル伝達因子受容体が良く知られており、モノユビキチン化などが選別のシグナルとして用いられている。一方、リサイクリング経路へと選別される物質としてはインテグリンやカドヘリンといった接着因子などが知られているが、選別のシグナルについては未だ良くわかっていない。また、初期エンドソームはエンドサイトーシスされた受容体を用いることでシグナル伝達の場としても機能することがあるため、シグナリングエンドソーム（signaling endosome）と呼ばれることもある[7]。初期エンドソームを識別するためのマーカータンパク質としては、Rab5 やEEA-1（初期エンドソーム抗原-1）が有名である。

後期エンドソーム

　後期エンドソームは、リソソームと融合することで内容物を分解へと導くオルガネラである[3] [4]。初期エンドソームにおいて分解経路へと選別された物質は、後期エンドソームを介して最終的にリソソームで分解される。ただし、後期エンドソームは初期エンドソームが成熟したオルガネラであるため、分解される物質はメンブレントラフィックによって初期エンドソームから後期エンドソームへと輸送されるわけではない。後期エンドソームは初期エンドソームから成熟するにともない、プロトンポンプの働きによって内腔のpH が低下するとともに、核近傍へと移動していく。さらに、後期エンドソームではシグナル伝達因子受容体のような膜貫通型タンパク質がモノユビキチン化などによって認識され、エンドソーム膜ごと内腔へとくびり取られる。このため、後期エンドソームの内部には多数の内腔小胞が存在することになり、後期エンドソームは多胞体（MVB: multivesicular body）とも呼ばれる。後期エンドソームがリソソームと融合すると、内腔小胞ごと膜貫通型のタンパク質も分解される。また、後期エ ンドソームはゴルジ体との間でメンブレントラフィックによる物質のやり取りを行っているため、後期エンドソームはリソソームで働く分解酵素をゴルジ体からリソソームへと輸送するための中継オルガネラとしても機能している[8]。後期エンドソームを識別するためのマーカータンパク質としては、Rab7やM6PR（マンノース-6 リン酸受容体）が有名である。

リサイクリングエンドソーム

　リサイクリングエンドソームは、エンドサイトーシスされた物質を再び細胞膜へと戻す過程を制御するオルガネラである[5] [6]。初期エンドソームにおいてリサイクリング経路へと選別された物質は、初期エンドソームから直接、あるいは核近傍のリサイクリングエンドソームへと輸送されたのち、細胞膜へと戻され再利用される。このエンドサイトーシスによって細胞内へと取り込んだ物質を再び細胞膜へと戻す過程はendocytic recycling と呼ばれているため、リサイクリングエンドソームはERC（endocytic recycling compartment）とも呼ばれる。リサイクリングエンドソームは、小胞やオルガネラの輸送過程においてレールとして機能する微小管の集合地点、微小管形成中心（MTOC: microtubule-organizingcenter）を取り囲むように存在しており、COS-1 細胞などでは初期エンドソームや後期エンドソームとは空間的な配置が明らかに異なる[9]。この微小管形成中心を取り囲むようなリサイクリングエンドソームの配置は、ある方向から細胞内へと取り込んだ物質を別の異なる方向へと戻すendocytic recycling に重要と考えられる。実際、リサイクリングエンドソームは、神経細胞のような極性を持つ細胞の極性輸送を制御するオルガネラとしても知られている。ただし、リサイクリングエンドソームを介してリサイクルされる物質の全てが極性をもってリサイクルされるわけではない。

　リサイクリングエンドソームは、後期エンドソームと同様にゴルジ体との間でメンブレントラフィックによる物質のやり取りを行っていることが報告されている[10]。このため、リサイクリングエンドソームは初期エンドソームとゴルジ体を、あるいはゴルジ体と細胞膜を繋ぐ中継オルガネラとしても機能している。最近、リサイクリングエンドソームとリソソームとの間でもメンブレントラフィックよる物質のやり取りの可能性が示唆されており[11]、中継オルガネラとしてのリサイクリングエンドソームの機能は今後さらに注目されるものと考えられる。リサイクリングエンドソームを識別するためのマーカータンパク質としては、Rab11 やTfR（トランスフェリン受容体）が有名である。

エンドソームを介するメンブレントラフィックと神経機能

　神経細胞の分化・生存を制御する神経成長因子（NGF: nerve growth factor）の受容体TrkA はエンドサイトーシスによって初期エンドソームへと輸送されたのち、後期エンドソームを介してリソソームへと輸送される[12]（図１）。TrkA をリソソームへと輸送し分解へと導くことは、NGF によるシグナル伝達を適切なタイミングで止める上で重要と考えられている。実際、TrkA の初期エンドソームへの輸送は低分子量G タンパク質のRab5 によって制御されており、Rab5 の機能が損なわれると神経細胞の分化が過度に進行することが報告されている[13]。さらに、TrkA の後期エンドソームからリソソームへの輸送はRab7 によって制御されており、Rab7 の機能が損なわれることによっても神経細胞の分化が過度に進行することが報告されている[14]。

　一方、神経細胞の移動・形態形成を制御する接着因子であるβ1-インテグリンやN-カドヘリンは、エンドサイトーシスによって初期エンドソームへと輸送されたのち、リサイクリングエンドソームを介して再び細胞膜へと輸送される[15]（図１）。このβ1-インテグリンやN-カドヘリンのendocytic recycling は、神経細胞の移動・形態形成に必要な接着部位の再編成を行う上で重要と考えられている。実際、Rab5 依存的なN-カドヘリンの初期エンドソームへの輸送が損なわれると、大脳皮質の神経細胞の移動が阻害されることが報告されている[16]。また、β1-インテグリンのリサイクリングエンドソームから細胞膜への輸送は、Rab11 によって制御されており、Rab11 の機能が損なわれると神経細胞の形態形成に異常が生じることも報告されている[17]。さらに、リサイクリングエンドソームを介するメンブレントラフィックは神経突起の形成・伸長過程を制御するだけでなく[18] [19] [20] [21]、後シナプス内での神経伝達物質受容体のリサイクリングを制御することにより、長期増強などの記憶・学習にも関与することが明らかになっている[22]。

参考文献

1. Scita, G. & Di Fiore, P. P. The endocytic matrix. Nature 463, 464–473 (2010). PMID: 20110990 2. Piper, R. C. & Lehner, P. J. Endosomal transport via ubiquitination. Trends Cell Biol. 21, 647–655 (2011). PMID: 21955996 3. Woodman, P. G. & Futter, C. E. Multivesicular bodies: co-ordinated progression to maturity. Curr. Opin. Cell Biol. 20, 408–414 (2008). PMID: 18502633 4. Huotari, J. & Helenius, A. Endosome maturation. EMBO J. 30, 3481–3500 (2011). PMID: 21878991 5. van Ijzendoorn, S. C. D. Recycling endosomes. J. Cell. Sci 119, 1679–1681 (2006). PMID: 16636069 6. Grant, B. D. & Donaldson, J. G. Pathways and mechanisms of endocytic recycling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 597–608 (2009). PMID: 19696797 7. Sorkin, A. & von Zastrow, M. Endocytosis and signalling: intertwining molecular networks. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 10, 609–622 (2009). PMID: 19696798 8. Pfeffer, S. R. Multiple routes of protein transport from endosomes to the trans Golgi network. FEBS Lett. 583, 3811–3816 (2009). PMID: 19879268 9. Misaki, R., Nakagawa, T., Fukuda, M., Taniguchi, N. & Taguchi, T. Spatial segregation of degradation- and recycling-trafficking pathways in COS-1 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 360, 580-585 (2007). PMID: 17606221 10. Ang, A. L. et al. Recycling endosomes can serve as intermediates during transport from the Golgi to the plasma membrane of MDCK cells. J. Cell Biol. 167, 531–543 (2004). PMID: 15534004 11. Matsui, T., Itoh, T. & Fukuda, M. Small GTPase Rab12 regulates constitutive degradation of transferrin receptor. Traffic 12, 1432-1443 (2011). PMID: 21718402 10 12. Moises, T. et al. Tracking TrkA’s Trafficking: NGF Receptor Trafficking Controls NGF Receptor Signaling. Molecular Neurobiology 35, 151–159 (2007). PMID: 17917104 13. Liu, J., Lamb, D., Chou, M. M., Liu, Y.-J. & Li, G. Nerve growth factor-mediated neurite outgrowth via regulation of Rab5. Mol. Biol. Cell 18, 1375–1384 (2007). PMID: 17267689 14. Saxena, S., Bucci, C., Weis, J. & Kruttgen, A. The small GTPase Rab7 controls the endosomal trafficking and neuritogenic signaling of the nerve growth factor receptor TrkA. J. Neurosci. 25, 10930–10940 (2005). PMID: 16306406 15. Blackmore, M. & Letourneau, P. C. L1, beta1 integrin, and cadherins mediate axonal regeneration in the embryonic spinal cord. J. Neurobiol. 66, 1564–1583 (2006). PMID: 17058193 16. Kawauchi, T. et al. Rab GTPases-dependent endocytic pathways regulate neuronal migration and maturation through N-cadherin trafficking. Neuron 67, 588–602 (2010). PMID: 20797536 17. Eva, R. et al. Rab11 and its effector Rab coupling protein contribute to the trafficking of beta 1 integrins during axon growth in adult dorsal root ganglion neurons and PC12 cells. J. Neurosci. 30, 11654–11669 (2010). PMID: 20810886 18. Sann, S., Wang, Z., Brown, H. & Jin, Y. Roles of endosomal trafficking in neurite outgrowth and guidance. Trends. Cell Biol. 19, 317-324 (2009). PMID: 19540123 19. Shirane, M. & Nakayama, K. I. Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking. Science 314, 818-821 (2006). PMID: 17082457 20. Kobayashi, H. & Fukuda, M. Rab35 regulates Arf6 activity through centaurin β2/ACAP2 during neurite outgrowth. J. Cell Sci. (2012). PMID: 22344257 21. Mori, Y., Matsui, T., Furutani, Y., Yoshihara, Y. & Fukuda, M. Small GTPase Rab17 regulates dendritic morphogenesis and postsynaptic development of hippocampal neurons. J. Biol. Chem. 287, 8963-8973 (2012). PMID: 22291024 11 22. Wang, Z. et al. Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity. Cell 135, 535-548 (2008). PMID: 18984164

（執筆者：小林穂高、福田光則　　担当編集委員：尾藤晴彦）