Engrailed

提供: 脳科学辞典
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　Engrailed（En）遺伝子は、動物界で広く見られるホメオドメインタンパク質Enをコードする。Enは、転写因子としての機能を持つほか、古典的なシグナルペプチドを持たないにも拘わらずその一部は細胞外に分泌され、更に細胞外から他の細胞へ移行できるという細胞間シグナル分子としての性質も有する。加えて、eIF4Eに結合し翻訳を促進するという翻訳調節因子としての側面も持つ。。EN2はとの関連が示されている一方、En1ヘテロ接合性マウスはパーキンソン病を示す。

・研究の歴史 　1920年代後半の研究により、ショウジョウバエの最初のengrailed（en）変異体が樹立された [1](Eker, 1929)。 こは、中胸小楯板、性櫛、翅異常をす生存可能なホモ接合体であった [2](Brasted, 1941); [3](Tokunaga, 1961)。 その後の研究により、enは翅原基の後部コンパートメント形成や [4](Garcia-Bellido & Santamaria, 1972); [5](Morata & Lawrence, 1975)、 セグメントポラリティー遺伝子の一つとして胚の体節化 [6](Nüsslein-Volhard & Wieschaus, 1980) に関与することなどが明らかになった。 1985年にはショウジョウバエのcDNA配列がホメオボックス遺伝子であることが判明した [7](Fjose et al., 1985); [8](Poole et al., 1985)。 更に、脊椎動物を含む他の動物分類群においてen相同遺伝子の単離と解析が進んだ [9](Joyner et al., 1985); [10](Dolecki & Humphreys, 1988); [11](Kamb et al., 1989); [12](Holland & Williams, 1990); [13](Wedeen et al., 1991); [14](Holland et al., 1991); [15](Webster & Mansour, 1992); [16](Wray et al., 1995); [17](Holland et al., 1997); [18](de Rosa et al., 1999); [19](Imai et al., 2002); [20](Jiang & Smith, 2002); [21](Eriksson et al., 2013)。

・サブファミリー 　多くの無脊椎動物は単一のenを有する一方、ショウジョウバエには、enと隣接してそのパラログ遺伝子であるinvected（inv）が存在する[8][22]。invを欠く個体は生存可能であり、表現が、enとinvの二重変異はenの表現型増強る、機能的に冗長であると考えられる[23]。 　多くの脊椎動物は2つのen相同遺伝子En1およびEn2を有する（1）。ゼブラフィッシュなどの真骨魚類ではEn1およびEn2が2ずつ存在する。無顎類のゲノムにもenがるが、分子系統解析によれらは顎口類のEn1En2とは独立して重複したようである[24]。 　En1遺伝子座にEn2をノックインしたマウスの解析によると、En1とEn2は機能的に冗長である[25]。一方、En1遺伝子座にショウジョウバエのenをノックインしたマウスでは、四肢および中脳ドーパミン作動性（mDA）ニューロンの表現型のみが見られる[26][27]。このノックインマウス内在性En2を除去すると中脳と小脳の発生に異常が生ずる[28]。これは、En2のみを欠くマウスが小脳に小さな欠損を呈するものの生存可能かつ生殖可能であるのと対照的である[29]。

・遺伝子の構造 

代表的な脊椎動物種のEn1およびEn2の多くは、2つのエキソンと1つのイントロンから成る[30]。

　ヒトEN1の下流には、皮膚特異的に作用するECE18エンハンサーが存在し、非ヒト霊長類とは異なる複数の置換を有しており、これによりエクリン汗腺の形成が促進される[31]。ECE18の更に下流には、胚の中脳後脳領域や皮膚外胚葉で活性を有する約1.5kb長のエンハンサーECE20が存在する[32]。EN1のプロモーター領域にはDEAF1が結合し、ヒト皮膚細胞において転写を活性化する[33]。 　一方、マウスEn2は自己調節的な発現制御を行わない[34]。また転写開始点から上流4kb〜6kbには、中脳後脳領域特異的、および下顎筋芽細胞特異的エンハンサーが隣接して存在する[34]。前者に存在する2つのPax2/5/8結合部位は、5-7体節期の発現開始時のみ発現量の増加に寄与し、それらの結合部位を欠失させてもヌル変異のような小脳の欠損は生じない[35]。En2の中脳後脳領域での発現はPax2に強く依存するので、別のPax2/5/8結合部位があるはずである[36]。ツメガエルのEn2プロモーター（−2.6〜−1.9kb付近）には3つのLEF/TCF結合コンセンサス配列が存在する[37]。ゼブラフィッシュ全胚のChIP解析によると、En2aプロモーターには、Gli結合コンセンサス配列は見られないものの、Gliおよびリン酸化Smadが結合する[38]。さらに、ヒトのEN1およびEN2プロモーターの上流1kb付近にはヌクレオソームリモデリング因子複合体結合部位が存在する[39]。 　ショウジョウバエ胚のChIP解析によると、en近傍にPrd（Pax）やTcfが結合する[40][41]。ショウジョウバエのenの上流約2kbまでの間と第1イントロンに、Polycombグループ（PcG）のPc、PscおよびPhが、invの上流約2kbまでの間にPcおよびPhが結合する[42]。ショウジョウバエのPcG 遺伝子Ph-pおよびPh-dのプロモーター領域にはEnの結合部位が存在し、ネガティブフィードバックループを構成する[43]。 　En1 mRNAの3'UTRには細胞質ポリアデニル化配列（CPE）が存在することから、その樹状突起への局在はCPE結合タンパク質により調節される可能性がある[44]。in vitroにおけるEn1 mRNAの翻訳は、ポリアデニル化に依存して脱分極により増加し、この翻訳はラパマイシンにより阻害される。またEn2はmiR-212の標的である（Zhou et al., 2017）。

・タンパク質の構造 (図2) 　Logan et al. (1992) は、ショウジョウバエのEngrailed（En）、マウス、ヒト、ニワトリのEn1, En2およびアフリカツメガエルのEn2のアミノ酸配列を比較することにより、Enタンパク質において進化的に保存されている5つの領域を同定し、それぞれをEH1〜EH5と名付けた[30]。CATアッセイによると、このうちEH1とEH5はEngrailedの転写抑制活性に関わる[45]。 　EH1は、Enを初めとするホメオドメインタンパク質やフォークヘッドタンパク質、Tボックスタンパク質、Znフィンガータンパク質などにおいても見られるアミノ酸モチーフであり[46][47][48]、転写抑制補助因子であるGroucho（Gro）/Tleが結合する[45][49]。in vivoで、EH1のみに変異を入れるだけでEnの転写抑制活性が失われる[46][50]。ショウジョウバエのEnには、EH1とEH2の間（アミノ酸201〜205）に昆虫特有のGro結合部位（ehIFRPFモチーフ）が、EH1とは別に存在する[51]。 　EH2およびEH3にはTALEホメオドメインタンパク質に属する転写補助因子Extradenticle（Exd）/Pbxが結合する[52]。特にEH2内の2つのトリプトファンの何れかをリジンに置換するとPbxと結合できなくなる[53]。また、この置換によりEnは、細胞外に移行できなくなる[54]。他のホメオドメインタンパク質と同様、EnはExd/Pbxの他、Homothorax（Hth）/Meisとヘテロ三量体を形成する。結合部位の詳細は不明であるが、Hth/MeisはEnに直接結合するとされる[55]。EH2のC末端の2つのアミノ酸とEH3全体は核移行シグナル（NLS）であると推定されている[45][56]。また、EH2中のシステイン残基は、酸化還元調節に応じたEn2の細胞間シグナル伝達の調節に関与する[57]。 　EH4はホメオドメインであり、DNAへの結合に関わる[58]。ホメオドメインを構成する3本のαヘリックスのうち第3ヘリックスと、ホメオドメインのN末端のヘリックスを構成しない数アミノ酸がDNAに結合する[58]。SAAB法によるとEngrailed単独で最も高い親和性を示すDNA配列はTAATTAである[59]。また、Exdとのヘテロ二量体化により、EnのDNA結合特異性が変化する[60]。ショウジョウバエ胚におけるChIP解析によるとEnのコンセンサス結合配列はYAATYANBである[61]。Enの結合親和性は、認識部位に隣接する、認識配列に類似した繰り返し配列を伴うDNA領域により増強される[62]。 　EH3の大部分とホメオドメインのN末端の一部を含む領域は、細胞表面のグリコサミノグリカン（GAG）との相互作用を通じて、Enの細胞外から細胞内への移行を制御する[56]。ホメオドメインのC末端側には、核外への移行シグナル配列（NES）/細胞外への分泌シグナルと、細胞外から細胞内への移行シグナル（膜透過ペプチド配列penetratin）が存在する[63][64][65]。細胞外から細胞内への移行はエンドサイトーシスと、エンドサイトーシスを介さない直接的移行の2つの様式により起こる[65][66]。Enの細胞内外への出入りには、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）とコレステロールが必要である[67]。EnのEH2ドメインのN末端側には高セリン領域が存在する。CK2によるこの領域のリン酸化は、EnホメオドメインのDNAへの結合を増強する一方[68]、Enの細胞外分泌を阻害する[69]。また、Enは他のいくつかのホメオドメインタンパク質（Bicoid, Emx2, HoxA9, Prhなど）と同様に、真核生物翻訳開始因子4E （eIF4E）と結合するが[70]、それらのホメオドメインタンパク質とは異なり[71]、EH1ドメインがeIF4E結合部位を兼ねることが推定されている[72]。これとは別に、マウスのEn1のホメオドメインN末端に位置するリジンに点突然変異K313Eを導入すると、eIF4Eに結合しなくなる[73]。Foxa2との相互作用には高セリン領域からホメオドメインにかけての領域が関与する[74]。

図2　Engrailedタンパク質の構造 ニワトリEn2をモデルとして示す。緑は高セリン領域を示す。薄紫のバーはホメオドメイン（HD）中のαヘリックスを示す[58]。4D9はEnに関する研究でしばしば用いられるモノクローナル抗体であり、本図ではそのエピトープが含まれる領域を示す[75]。ショウジョウバエEnではCATアッセイによりEH1とEH2の間の一部の領域（アミノ酸228〜282）が転写抑制活性を有することが示されているが[76]、この領域は脊椎動物のEnとの相同性は見られない。(*) MeisはEnに直接結合するが、Enのどの部分に結合するかは不明である。図左上のスケールバーは100アミノ酸長を表す。これら以外については本文参照のこと。 ・発現 ＜細胞内分布＞

En を発現させたCOS細胞において、細胞内のEnのうち、細胞外へ出るのは5%未満であると見積もられており、その大部分は核に局在する[63]（Joliot et al., 1998）。Enはいくつかのニューロンにおいて樹状突起など核外に局在することが報告されている[70][44]（Nédélec et al., 2004; Di Nardo et al., 2007）。ゼブラフィッシュ胚中脳視蓋において、H2O2レベルが増加するとEn2の核への移行が促進される[57]（Amblard et al., 2020a）。

＜初期胚の神経系における主な発現＞ 　脊椎動物の初期胚では、En1、En2のmRNAおよびそれらのタンパク質の発現が中脳から第１菱脳胞（ロンボメア1）にかけて見られる（表1、[77]（Davidson et al., 1988）; [78]（Davis & Joyner, 1988）; [79]（Davis et al., 1988）; [80]（Davis et al., 1991）; [34]（Logan et al., 1993）; [81]（Rowitch & McMahon, 1995）; [25]（Hanks et al., 1995）; [82]（Gardner et al., 1988）; [75]（Patel et al., 1989）; [83]（Gardner & Barald, 1992）; [84]（Bally-Cuif et al., 1992）; [85]（Logan et al., 1996）; [86]（Hemmati-Brivanlou & Harland, 1989）; [87]（Hemmati-Brivanlou et al., 1991）; [88]; [89]（Hatta et al., 1991）; [90]（Ekker et al., 1992）; [91]（Fjose et al., 1992）; [92]（Force et al., 1999）; Tanaka et al., 2002）。En1 mRNAおよびEn1タンパク質陽性領域は発現初期には中脳前端まで至り、のちに発現領域は中脳後脳境界（MHB）付近に限られるようになる（表1、[80]（Davis et al., 1991）; [83]（Gardner & Barald, 1992）; [85]（Logan et al., 1996）; [93]（Shamim et al., 1999）; [28]（Sgaier et al., 2005））。発現の時期には種差があり、マウスやニワトリではEn1の発現が先行する一方、ゼブラフィッシュではEn2の発現が先行する（[94]（Reifers et al., 1998）; [95]（Lun & Brand, 1998）; [96]（Rhinn & Brand, 2001））。発生が進むとEn2タンパク質は中脳視蓋で前方から後方に向かって発現レベルが上昇する勾配を呈するようになる（[97]（Itasaki et al., 1991））。ゼブラフィッシュ胚において、H2O2レベルを上昇させると中脳視蓋におけるEn2タンパク質の発現勾配がより急になること、En2はH2O2が高レベルの細胞から分泌され、低レベルの細胞に取り込まれること、En2が細胞に取り込まれるとH2O2レベルが上昇することが報告されている（[57]（Amblard et al., 2020a））。 　また、脊髄から後脳後部にかけての腹側介在ニューロンでもEn1 mRNAおよびEn1タンパク質が発現する（表1、[77]（Davidson et al., 1988）; [78]（Davis & Joyner, 1988）; [80]（Davis et al., 1991）; [25]（Hanks et al., 1995）; [83]（Gardner & Barald, 1992）; [88]; [89]（Hatta et al., 1991）; [90]（Ekker et al., 1992）; [92]（Force et al., 1999）; [98]（Higashijima et al., 2004）; [99]（Severi et al., 2018））。マウスでは、このEn1陽性介在ニューロンは、脊髄のPax2陽性介在ニューロンの一部であり、その発生はPax6に依存する（Burrill et al., 1997; Matise & Joyner, 1997）。

＜中脳後脳関連遺伝子間の初期胚における発現相互依存性＞ 　脊椎動物初期胚の中脳後脳領域においてEn1と相前後して発現を開始し、協調して中脳、後脳の発生に関わる遺伝子として、Wnt1、Pax2、Fgf8が存在する。初期胚の脳において、Wnt1、Pax2、Fgf8の異所的発現あるいは機能喪失は、En1の発現の変化を引き起こす（[100]（McMahon et al., 1992）; Danielian & McMahon, 1996; Koster et al., 1996; Lekven et al., 2003; Ye et al., 2001; [95]（Lun & Brand, 1998）; Ye et al., 1998; [101]（Liu et al., 1999, 2003）; [93]（Shamim et al.; 1999）; [94]（Reifers et al., 1998）; またBuckles et al., 2004 も参照のこと）。同様にEn1の異所的発現あるいは機能喪失は、Wnt1、Pax2、Fgf8の発現の変化を引き起こす（[93]（Shamim et al., 1999）; [50]（Araki & Nakamura, 1999）; Ristoratore et al., 1999; Liu & Joyner, 2001; Ye et al., 2001; Picker et al., 2002）。したがって、初期胚の中脳・後脳領域において、En1、Wnt1、Pax2、Fgf8は互いの発現維持に相互依存している。一方で、それぞれの発現開始には関与しないことが示されている（Liu & Joyner, 2001; [100]（McMahon et al., 1992）; Ye et al., 2001; Chi et al., 2003）。ニワトリでは脊索で発現するFgf4が中脳後脳領域におけるEn1の発現を誘導することが提唱されているが、マウスやゼブラフィッシュの脊索におけるFgf4の発現は報告されていない（[93]（Shamim et al.; 1999）; [96]（Rhinn & Brand, 2001））。 　Wnt1、Pax2、Fgf8はEn2 mRNAおよびEn2タンパク質の発現維持にも関与する（Sugiyama et al., 1998; Okafuji et al., 1999; Crossley et al., 1996; Shimamura & Rubenstein, 1997; [94]（Reifers et al., 1998）; [101]（Liu et al., 1999）; [93]（Shamim et al.; 1999）; Sato et al., 2001）。また､Wnt1およびPax2ノックアウトマウスではEn2が発現しないことが、Pax2変異ゼブラフィッシュではEn1が発現しないことが報告されており、これはEn2（ゼブラフィッシュの場合はEn1）の発現開始がそれらの遺伝子に依存することを示唆する（[100]（McMahon et al., 1992）; Schwarz et al., 1999; [95]（Lun & Brand, 1998））。 　なお、EnによるWnt1、Pax2、Fgf8の誘導や、Fgf8によるEnの誘導は間接的であると考えられている（[50]（Araki & Nakamura, 1999）; Liu et al., 2003）。加えて、Pax5、Lmx1b、Ldb1、Tle4 (Grg4)、Nkx6、Voxといった遺伝子も初期胚の中脳後脳領域においてEn mRNAおよびEnタンパク質の発現を調節する（Funahashi et al., 1995; Guo et al., 2007; Kim et al., 2016; Sugiyama et al., 2000; Ma et al., 2013; Fabian et al. 2016）。

＜無脊椎動物のMHB様領域＞ 　尾索動物であるホヤの尾芽胚において、Enは脊椎動物のMHB類似領域付近の前後2箇所で発現する（[19]（Imai et al., 2002）; [20]（Jiang & Smith, 2002））。そのうち後部発現領域で重複して発現するFgf8/17/18をノックダウンするとEngrailed陽性領域が一続きになる（Imai et al., 2009）。一方、頭索動物であるナメクジウオでは、受精後15時間の神経胚期に前後軸に関し中央付近の神経組織の2箇所で小さなEn陽性領域が出現し、それとは独立して受精の24時間後には、頭部にもEn陽性領域が出現する（[17]（Holland et al., 1997））。但し、この頭部の陽性領域は脊椎動物のMHBに相当する領域では無いと考えられている。半索動物は脊索動物のような中枢神経系を持たず、散在したニューロンネットワークを有するが（Nomaksteinsky et al., 2009; Miyamoto et al., 2010）、前方の外胚葉においてEngrailedを含む脊椎動物初期胚の脳の各領域の遺伝子マーカーが、脊椎動物と類似した発現パターンを呈する（Lowe et al., 2003）。このEnの発現はFgf8/17/18に依存する（Pani et al., 2012）。ショウジョウバエ胚頭部にも脊椎動物のMHBと同様、Otx （otd）、Gbx （unpg）の発現境界面があり、付近でenやWnt （wg）が発現するが、Pax2/5/8 （D-pax2、poxn）やFgf8 （pyr、bnl、ths）はこの境界面で発現しない（Urbach, 2007）。

＜中期発生以降の神経系における発現＞ 　発生初期の脳の領域化以降も、主として中脳や小脳においてEnの発現が見られる。マウスにおいて、En1およびEn2がmDAニューロンにおいて、またEn1が上オリーブ核のグリシン作動性、コリン作動性およびGABA作動性ニューロンにおいて、胚発生期から成体まで発現する（[102]（Simon et al., 2001）, [103]（Simon et al., 2004）; Altieri et al., 2015）。また、縫線核ではEn1およびEn2が5-HTニューロンで胚発生期に発現し、En1の発現は出生後も継続する（Fox & Deneris, 2012）。胚発生15.5日目（E15.5）〜出生後0日目（P0）のマウス胚小脳では、苔状線維と登上線維の神経支配と合致したEn2の縞状の発現が見られる（Millen et al., 1995; Choi et al., 2011）。 　海馬ではE16以降、En1およびEn2が低レベルで発現し、シナプス形成が盛んに起こる出生時および生後1週間の間に、En2の発現は激減する（Soltani et al., 2017）。 　出生後のマウスの網膜、外側膝状体、一次視覚野でEn1が発現する（Magdaleno et al., 2006; Thompson et al., 2014; Chen et al., 2024）。 　一方、ニワトリでは、孵卵開始10日目の中脳視蓋において浅灰白線維層（SGFS）のg〜j層と脳室帯でEn2の発現が見られ、特にSGFS のi層で発現が高い（Omi et al., 2014）。また、この時期でも中脳視蓋後方から前方にかけての発現勾配が見られる。

＜神経系以外の主要な発現＞ 　神経系以外では、En1 mRNAおよびEn1タンパク質が肢芽の腹側外胚葉で（表1、[80]（Davis et al., 1991）; Loomis et al., 1996; [83]（Gardner & Barald, 1992）; Ros et al., 1996; [90]（Ekker et al., 1992）; [92]（Force et al., 1999）; Tanaka et al., 2002）、En2 mRNAおよびEn2タンパク質が顎の筋肉で発現する（表1、[34]（Logan et al., 1993）; [83]（Gardner & Barald, 1992）; [87]（Hemmati-Brivanlou et al., 1991）; Hatta et al., 1990, [89]（Hatta et al., 1991）; [90]（Ekker et al., 1992））。また、マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルでは、En1が体節および派生する筋肉細胞で発現するが（表1、[77]（Davidson et al., 1988）; [78]（Davis & Joyner, 1988）; [80]（Davis et al., 1991）; [25]（Hanks et al., 1995）; Spörle, 2001; [83]（Gardner & Barald, 1992）; [104]（Cheng et al., 2004）; Grimaldi et al., 2004）、ゼブラフィッシュではEn1aに加えてEn2aも発現する（表1、[75]（Patel et al., 1989）; [89]（Hatta et al., 1991）; [90]（Ekker et al., 1992）; Fjose et al., 1992; Devoto et al., 1996; Wolff et al., 2003）。

＜無脊椎動物のMHB様領域以外の神経系における発現＞ 　前述した無脊椎動物のMHB様領域における発現以外に、棘皮動物（[105]（Lowe & Wray, 1997）; Byrne et al., 2005; Yaguchi et al., 2006）、節足動物（[75]（Patel et al., 1989）; Duman-Scheel & Patel, 1999）、環形動物（[13]（Wedeen & Weisblat, 1991）; Seaver & Kaneshige, 2006）の神経系においてen mRNAまたはenタンパク質の発現が報告されている。

・機能 ＜分子としての機能＞ 　Enは、転写抑制因子としても転写活性化因子としても機能する（[46]（Smith & Jaynes, 1996）; [45]（Tolkunova et al., 1998）; Serrano & Maschat, 1998; [50]（Araki & Nakamura, 1999）; Alexandre & Vincent, 2003）。また直接的に転写活性化因子として機能する他、別の転写抑制因子を抑制することにより間接的に転写活性化を引き起こす可能性があり（[50]（Araki & Nakamura, 1999））、ショウジョウバエでは、そのような別の転写抑制因子としてSloppy-paired（Slp）が同定されている（Alexandre & Vincent, 2003）。Enによる転写抑制には転写抑制補助因子Groが必要である（Hittinger & Carroll, 1997）。更に、Enの転写抑制活性は、Ext/PbxおよびHth/Meisとヘテロ三量体を形成することにより増強される（[55]（Kobayashi et al., 2003））。 　また、Enは、非典型的分泌経路を介して細胞間シグナル分子としても機能する（[63]（Joliot et al., 1998）; [64]（Maizel et al., 1999）; [65]（Dupont et al., 2007））。 　更に、EnはeIF4Eに結合し、タンパク質合成を刺激することが、E17のマウス胚背側上丘において示されている（[73]（Stettler et al., 2012））。この刺激によりミトコンドリア呼吸鎖複合体Iを構成するNdufs3の翻訳が促進され、ATP合成が増加し、それに引き続くATPの分泌とアデノシンへの加水分解を経てアデノシンA1受容体が活性化される。 　加えてEN1が、ヒト293T細胞においてGSK3βやSIAHには依存しないプロテアソーム分解経路を介してβカテニンを不安定化することや（Bachar-Dahan et al., 2006）、EN2が食道扁平上皮癌細胞Kyse150おいて、PP2Aの調節サブユニットB55αに直接結合し、ホスファターゼ活性を抑制することが報告されている（Cao et al., 2023）。

＜転写の標的遺伝子＞ 　転写因子としてのEnの標的遺伝子はショウジョウバエで詳細に研究されている。β3-チューブリン、ニューログリアン、slp、frizzled2、distal-lessは、Enの標的遺伝子として抑制されることが、polyhomeoticは活性化されることがin vivoで実証されている（[106]（Serrano et al., 1997）; Siegler & Jia, 1999; [55]（Kobayashi et al., 2003）; Fujioka et al., 2012; [61]（Solano et al., 2003）; Gebelein et al., 2004; Serrano & Maschat, 1998）。[61]（Solano et al., 2003）は、ChIP法により胚におけるEnの標的遺伝子の網羅的探索を行い、ネトリン受容体をコードするfrazzled (fra)を含む、神経発生に関わる36の遺伝子をEnの標的遺伝子の候補として同定した（[61]（Solano et al., 2003））。後にfraはin vivoでEnの標的遺伝子であることが確認されている（[107]（Joly et al., 2007））。Bonneaud et al. (2017) は、EnとショウジョウバエのPax3/7ホモログGooseberry-Neuro（GsbN）の両方により制御される標的遺伝子の網羅的探索をChIP on chipとトランスクリプトーム分析により行うことで、175の候補遺伝子を同定した。そのうち12の遺伝子が腹側神経索においてEnとGsbNと遺伝学的に相互作用することを示した（Bonneaud et al., 2017）。 　脊椎動物では、神経系におけるEnの標的遺伝子として、微小管結合タンパク質1b、および長鎖散在反復配列LINE-1がin vivoで同定されている（Mainguy et al., 2000; Montesinos et al., 2001; [74]（Foucher et al., 2003）; de Thé et al., 2018）。また、ニワトリ初期胚の脳において、Pax6が標的遺伝子の候補として同定されている（[50]（Araki & Nakamura, 1999））。更に、非小細胞肺癌細胞においてテネイシンCがEN2の標的遺伝子として同定されている（Li et al., 2023）。 　脊椎動物の初期胚の脳における、EnによるWnt1、Pax2、Fgf8の誘導は直接的なものではないことを先に述べたが、同様に、Enによる軸索ガイダンスや細胞のソーティングに関わる細胞表面タンパク質をコードするEphrinA2やEphrinA5の発現誘導も（Shigetani et al., 1996; [85]（Logan et al., 1996）; [108]（Lee et al., 1997））、間接的な制御であると推定される（[50]（Araki & Nakamura, 1999））。

＜中脳および後脳の初期発生における機能＞ 　初期胚において、En1とEn2は、中脳後脳境界（MHB）オーガナイザーの維持や、中脳間脳境界（DMB）の確立と維持を通じて、発生中の脳の領域化に寄与する（[109]（Wurst et al., 1994）; [110]（Joyner et al., 1989）, [29]（Joyner et al., 1991）; Joyner, 1996; Simon et al., 2003; Bilovocky et al., 2003; [50]（Araki & Nakamura, 1999）; Matsunaga et al., 2000; Scholpp et al., 2003）。脳の領域化においてEnは専ら転写因子として機能し、細胞間シグナル分子としての役割は小さい、とする報告がある一方（Lesaffre et al., 2007）、DMBの確立にはEnが分泌されることが必要であることも示されている（[54]（Rampon et al., 2015））。また、DMBとMHBの確立にはPbxとの協調も必要である（[53]（Erickson et al., 2007））。前述の通り、En1とEn2は機能的に冗長ではあるが（[25]（Hanks et al., 1995））、En1は小脳と上丘の発生にE9より前のみ必要であり（[28]（Sgaier et al., 2007））、En1の欠失によりE9.5までにMHB近傍で細胞死が増加する（Chi et al., 2003）。一方で、En1は下丘の、En2は小脳の発生において、より長期にわたり機能が要求される（[28]（Sgaier et al., 2007））。さらに、脳の領域化後においても、Enは中脳後脳領域内での勾配的または局所的な発現を通じて、領域内のパターン形成に寄与する。この機能は、神経回路形成、特定のニューロンの発生、および中脳後脳内における微細構造の形成に関与する（[97]（Itasaki et al., 1991）; Millen et al., 1994, 1995; Kuemerle et al., 1997; Sgaier et al., 2005; Omi et al., 2014）。

＜神経回路形成における機能＞ 　Enは、中脳視蓋の後方でより高いという前後軸方向の発現勾配を呈することにより、投射地図（トポグラフィックマップ）の前後軸の確立に寄与する（[111]（Itasaki & Nakamura, 1996）; [112]（Rétaux et al., 1996）; [113]（Friedman & O’Leary, 1996））。これは、転写因子としてEnがEphrinA2やEphrinA5の前後軸方向の勾配を伴った発現を誘導することと（[85]（Logan et al., 1996）; [114]（Shigetani et al., 1996））、En自身が分泌性因子として耳側網膜神経節細胞（RGC）軸索を反発する一方、鼻側軸索を誘引することにより達成される（[115]（Brunet et al., 2005））。成長円錐内部に移行したEnは、eIF4Eとの相互作用を介して、この軸索ガイダンス作用に必要な局所的翻訳を刺激する。この刺激によるラミンB2の翻訳促進が、ミトコンドリアの機能と軸索輸送に必要である（[116]（Yoon et al., 2012））。En2はまた、EphrinA5による軸索成長円錐の崩壊に関し、アデノシンA1受容体シグナル伝達依存的に、耳側RGCを感作する（[117]（Wizenmann et al., 2009）; [73]（Stettler et al., 2012））。この感作により、投射地図はより精密になる。 　脊髄では、En1はV1介在ニューロンの特定化には必要ないが、その軸索ガイダンスと軸索束形成に必要である（[118]（Saueressig et al., 1999））。また、V1ニューロンの一部に由来するレンショー細胞と運動ニューロンの抑制性シナプス形成を調節する（[119]（Sapir et al., 2004））。

　発生中の体幹部において、軸上筋神経は体節中のEn1陽性領域に誘引される一方、軸下筋神経はEn陽性領域を忌避する（[120]（Ahmed et al., 2017））。また、En1は肢芽腹側のアイデンティティー獲得に必要であるが（[121]（Loomis et al., 1996）; [122]（Logan et al., 1997））、四肢背側の筋肉に投射する脊髄運動ニューロン軸索に対し、肢芽腹側のEn1は細胞間シグナル分子として直接的に反発効果を呈すると共に、転写因子として制御下のEphrinA5を介して間接的にも反発効果を示す（[123]（Huettl et al., 2015））。但し、中脳視蓋とは異なりEn1とEphrinA5との相乗効果は見られず、またEn2はこの軸索に対して反発効果を示さない。

＜ニューロンの分化と維持における機能＞ 　En1、En2はmDAニューロンの維持に、細胞自律的に必要であり（[102]（Simon et al., 2001）; [124]（Albéri et al., 2004））、LINE-1の発現抑制を通じて、酸化ストレスからmDAニューロンを保護する（[125]（Alvarez-Fischer et al., 2011）; [126]（Rekaik et al., 2015）; [127]（de Thé et al., 2018））。また、En1は上オリーブ核ニューロンの、En1、En2は共に小脳核内側の一部の興奮性ニューロンおよび縫線核5-HTニューロンの分化と維持に必要である（[128]（Altieri et al., 2015）; [129]（Krishnamurthy et al., 2024）; [130]（Fox & Deneris, 2012））。更に、En2は大脳基底核由来神経幹細胞からのGABA作動性ニューロンの分化に必要である（[131]（Boschian et al., 2018））。加えて、En1およびEn2は培養海馬細胞の樹状突起の複雑度やシナプスに差次的に影響する（[132]（Soltani et al., 2017））。 　マウス成体の脊髄のV1介在ニューロンで発現するEn1は、α運動ニューロンに対し傍分泌性の神経栄養活性を有する（[133]（Lebœuf et al., 2023））。

＜脊椎動物の神経系以外での機能＞ 　En1は頭蓋冠における頭部沿軸中胚葉細胞集団と神経堤細胞集団の境界の位置決めに寄与する一方、冠状縫合前駆細胞における骨形成を周囲の骨前駆細胞よりも遅延させるようである（[134]（Deckelbaum et al., 2012））。また、皮筋節における褐色脂肪細胞の発生を促進する（[135]（Zhang et al., 2016））。

＜無脊椎動物の神経系における役割＞ 　節足動物においてもenは、神経細胞分化や神経回路形成に関わることが知られている（[136]（Condron et al., 1994）; [137]（Lundell et al., 1996）; [138]（Bhat & Schedl, 1997）; [139]（Marie et al., 2000）; [140]（Marie et al., 2002）; [107]（Joly et al., 2007））。

・疾患との関連 　En1+/-マウスあるいはEn1+/-; En2-/-マウスは、ヒトのパーキンソン病に特徴的なドーパミン作動性ニューロンの進行性喪失や運動障害を示す（[141]（Sgadò et al., 2006）; [142]（Sonnier et al. 2007）; [125]（Alvarez-Fischer et al., 2011）; [143]（Nordstroma et al., 2015））。カニクイザルのパーキンソン病モデルの黒質緻密部へのEN1タンパク質の注入による治療効果が報告されている（[144]（Thomasson et al., 2019））。EN1のいくつかのSNPは統合失調症の症状および症状に対する抗精神病薬の効果と関連する（[145]（Webb et al., 2008））。 　En1陽性繊維芽細胞は、胚発生や創傷治癒、放射線線維症、腫瘍間質形成における結合組織沈着に寄与する（[146]（Rinkevich et al., 2015））。EN1は全身性強皮症患者の皮膚で発現が上昇しており、TGFβによる筋線維芽細胞分化を増強する（[147]（Györfi et al., 2021））。マウスにおいて繊維芽細胞でEn1の活性化を阻害すると瘢痕無しに創傷が治癒する（[148]（Mascharak et al., 2021））。 　EN1は腺様嚢胞癌、トリプルネガティブ乳癌、神経膠腫、上咽頭癌、骨肉腫の予後不良と関連する（[149]（Frerich et al., 2018）; [150]（Beltran et al., 2014）; [151]（Qin et al., 2020）; [152]（Wiggins et al.; 2021）; [153]（Kim et al., 2018）; [154]（Peluffo et al., 2019）; [155]（Zhu & Zhang, 2019））。EN1は転写抑制因子として膵管腺癌の転移を促進する（[156]（Xu et al., 2023））。 　EN2の多型と自閉スペクトラム症（ASD）との関連は1995年に最初に示された（[157]（Petit et al., 1995））。EN2はASD患者で過剰発現する（[158]（Choi et al., 2011）; [159]（James et al., 2014））。また、ASDに関連するEN2のイントロン中の2つのSNPは、発現上昇に繋がる（[160]（Benayed et al., 2009））。En2欠損マウスはASD患者と似た行動、学習の障害や、小脳の形態異常を示す（[161]（Cheh et al., 2006）; [162]（Kuemerle et al., 2007））。また、ASD患者において味覚異常が報告されているが、En2欠損マウスでも塩化ナトリウムへの嗜好性が強まる（[163]（Gupta et al., 2018））。ASD成人患者に対する慢性ストレスが、行動上の、あるいは神経解剖学的な表現型を増悪するかどうかは明らかで無いが、慢性的な環境ストレスに曝露したEn2欠損マウスでは、行動上の、あるいは神経解剖学的な表現型が増悪することが報告されている（[164]（Phan et al., 2021））。 　EN2を非腫瘍性乳腺細胞株で過剰発現すると、細胞が悪性化する（[165]（Martin et al., 2005））。EN2は前立腺癌や膀胱癌で発現し、尿中のEN2は診断や予後のバイオマーカーとなる（[166]（Morgan et al., 2011）; [167]（Pandha et al., 2012）; [168]（Pandha et al., 2013）; [169]（Morgan et al., 2013）; [170]（Marszall et al., 2015））。

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