アドレナリン

提供：脳科学辞典
2012年6月4日 (月) 16:16時点におけるHtokuoka (トーク | 投稿記録)による版 (ページの作成：「'''「概要」''' アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコー...」)

(差分) ← 古い版 | 承認済み版 (差分) | 最新版 (差分) | 新しい版 → (差分)
ナビゲーションに移動 検索に移動

「概要」

アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役７回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。


「発見と用語」

１８９３年、George Oliver（イギリス）は副腎（Adrenal）に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した[1]。１８９７年、John Abel　（アメリカ）は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが[2]、これには生理活性はなかった[3]。その後、1901年、高峰と上中は副腎から生理活性物質を精製した[4]。これをParke, Davis & CoはAdrenalinという名前で販売した[3]。

現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。fckLRfckLR「構造」fckLR (図1)fckLRカテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。fckLRfckLR「合成」fckLR脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。fckLRfckLR・チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する[5] [6] [7]。

　現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。


「構造」
カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。


2AD fig1.jpg


「合成」

脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。

  • チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する[5] [6] [7]。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。 　補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである[8]。
  • 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する[9]。
  • ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する[10]。
  • フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase（PNMT）：EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり（Gene ID 5409）、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する[11]。ノルアドレナリンからアドレナリンの生合成は、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きると考えられている[12]。


2AD fig2.jpg


「放出、再取り込み」

アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる[13]。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。


「代謝分解」 アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

  • モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる[14]。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる[14]。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している[15]。
  • カテコール-o-メチル基転移酵素（catechol-o-methyltransferase, COMT）：これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている[16]。

脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol（MHPG）へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される[17]。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される[17]。


「主たる投射系と機能」

(1) 中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。

C１：髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。

C2：髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。

(2) 末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。


「受容体」

アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A-α1D、α2A-α2C、β1、β2、β3、から構成されている。いずれも三量体Ｇタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β1-β3はGsと共役している。 　末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。（ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。）


  1. ↑ G Oliver, EA Schäfer
    On the physiological action of extract of the suprarenal capsules
    J. Physiol. Lond.:1894;16;i-iv
  2. ↑ JJ Abel
    On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds
    Proc. Am. Phys. Soc.: 1898; 3­4; 3­5
  3. ↑ 3.0 3.1 Aronson, J.K. (2000).
    "Where name and image meet"--the argument for "adrenaline". BMJ (Clinical research ed.), 320(7233), 506-9. [PubMed:10678871] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ J Takamine
    The isolation of the active principle of the suprarenal gland
    J. Physiol. Lond.:1901;27;30P-39P
  5. ↑ 5.0 5.1 Dunkley, P.R., Bobrovskaya, L., Graham, M.E., von Nagy-Felsobuki, E.I., & Dickson, P.W. (2004).
    Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences. Journal of neurochemistry, 91(5), 1025-43. [PubMed:15569247] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ 6.0 6.1 Daubner, S.C., Le, T., & Wang, S. (2011).
    Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of biochemistry and biophysics, 508(1), 1-12. [PubMed:21176768] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ 7.0 7.1 Nagatsu, T. (1989).
    The human tyrosine hydroxylase gene. Cellular and molecular neurobiology, 9(3), 313-21. [PubMed:2575455] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Werner, E.R., Blau, N., & Thöny, B. (2011).
    Tetrahydrobiopterin: biochemistry and pathophysiology. The Biochemical journal, 438(3), 397-414. [PubMed:21867484] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Berry, M.D., Juorio, A.V., Li, X.M., & Boulton, A.A. (1996).
    Aromatic L-amino acid decarboxylase: a neglected and misunderstood enzyme. Neurochemical research, 21(9), 1075-87. [PubMed:8897471] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Rush, R.A., & Geffen, L.B. (1980).
    Dopamine beta-hydroxylase in health and disease. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 12(3), 241-77. [PubMed:6998654] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Ziegler, M.G., Bao, X., Kennedy, B.P., Joyner, A., & Enns, R. (2002).
    Location, development, control, and function of extraadrenal phenylethanolamine N-methyltransferase. Annals of the New York Academy of Sciences, 971, 76-82. [PubMed:12438093] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Nagatsu, I., & Kondo, Y. (1974).
    Immunoelectronmicroscopic localization of phenylethanolamine-n-methyltransferase in the bovine adrenal medulla. Histochemistry, 42(4), 351-8. [PubMed:4615087] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Erickson, J.D., & Varoqui, H. (2000).
    Molecular analysis of vesicular amine transporter function and targeting to secretory organelles. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 14(15), 2450-8. [PubMed:11099462] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ 14.0 14.1 Youdim, M.B., Edmondson, D., & Tipton, K.F. (2006).
    The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nature reviews. Neuroscience, 7(4), 295-309. [PubMed:16552415] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Vitalis, T., Fouquet, C., Alvarez, C., Seif, I., Price, D., Gaspar, P., & Cases, O. (2002).
    Developmental expression of monoamine oxidases A and B in the central and peripheral nervous systems of the mouse. The Journal of comparative neurology, 442(4), 331-47. [PubMed:11793338] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Chen, J., Song, J., Yuan, P., Tian, Q., Ji, Y., Ren-Patterson, R., ..., & Weinberger, D.R. (2011).
    Orientation and cellular distribution of membrane-bound catechol-O-methyltransferase in cortical neurons: implications for drug development. The Journal of biological chemistry, 286(40), 34752-60. [PubMed:21846718] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ 17.0 17.1 D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong
    Principles of Pharmacology, Second Edition
    Wolters Kluwer Health (Philadelphia):2002
「https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=アドレナリン&oldid=9866」から取得