「てんかん」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月8日　原稿完成日：2016年月日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（京都大学 大学院医学研究科）<br>

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==発作症状==

　発作症状は[[脳神経]]細胞が異常興奮に巻き込まれる脳部位、その範囲により規定される。発作症状は同じパターンを繰り返す。各てんかん類型の発作症状は以下の診断、分類の項目で記述する。

==診断==

===診断基準===

　てんかんは慢性の脳疾患であり、脳神経細胞の異常興奮により惹起され、1回以上の発作を起こし、発作以外の症状も伴う。てんかん発作の症状はけいれん発作だけでなく、種々の程度の[[意識障害]]、行動障害を示す場合もあるが、重要な点は「発作は同じパターンを繰り返す」ことである。診断の際には、発作時に開眼しているか、チアノーゼがあるか、意識障害の有無や行動変化とその回復過程はどうなっているか、尿失禁、嘔吐、発作後の[[頭痛]]、もうろう状態などを伴うか否か、などの発作症状の観察や発病年齢の聴取が重要である。

　補助診断として[[脳波]]・ビデオ同時記録、[[睡眠]]ポリグラフィーが用いられ、脳MRI、SPECTなどが検査されるが、最近では遺伝子診断も試みられている。目撃者がいない場合にはけいれん発作後のCPKの上昇、複雑部分発作の30分以内なら血中プロラクチン濃度などの増加も診断上参考になる。複雑部分発作などの意識障害の存在が疑われ、脳波異常がなければ、心電図検査、ホルター心電図検査も必要となる。これらの所見を基に、てんかんか否かを判断し、てんかんと診断されれば次にてんかん発作型を分類することになる。

#心因性非てんかん発作（psychogenic non-epileptic seizure: PNES）

#一過性全[[健忘]]

#レム睡眠行動障害

#[[ナルコレプシー]]

#入眠時ミオクローヌス

#循環器疾患に伴う失神<br>一過性の意識消失を失神というが、[[不整脈]]、自律神経調節性失神（NMS）がある。不整脈には徐脈性不整脈（洞不全症候群、AVブロック）、頻拍性不整脈（上室性頻拍、心室性不整脈）があり、心電図検査を要する。NMSには[[迷走神経]]緊張性失神（前駆症状は発汗、あくび、吐き気、腹痛）、頸動脈洞症候群（振り向くような動作で起こる）、状況失神（排尿、排便、咳、嚥下などが原因となる）がある。病歴の聴取が重要である。

#発作性ジスキネジア（PD）はジストニア、アテトーゼ、バリスムス、舞踏病が単独あるいは複合して出現する。発作性運動誘発性ジスキネジア（paroxysmal kinesigenic dyskinesia: OKD）は男性に多く、家族性症例が多い。Proline-rich transmembrane protein 2が責任遺伝子の1つとして報告された（8）。意識障害はなく、発作間欠期は無症候性である。発作は数十秒で毎日のように頻回に出現する。随意運動の開始、[[ストレス]]、緊張などにより誘発され、前兆（感覚異常など）がある症例が多い。特発性発作性運動性ジスキネジアでは発作時脳波にも異常は見られない。症候性の場合には画像所見で異常が見いだされることもある。

　非運動誘発性ジスキネジア（paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia: PNKD）は男性にやや多く、家族性の症例の多くではmyofibrillogenesis regulator 1 (MR-1)遺伝子が責任遺伝子として報告されている（3）。MR-1遺伝子変異がない症例の発病は12歳ころで、変異のある症例の発病は平均4歳である。症状はPKDとほぼ同様であるが、MR-1変異がある症例ではジストニアあるいはジストニアと舞踏病の組み合わせで、変異がない症例ではジストニア、舞踏病、両者の組み合わせ、バリスムが観察される。発作は主に体肢に起こり、発作は週単位で10分から1時間の持続時間が多い。[[カフェイン]]、アルコール、情動変化、疲労、空腹などで誘発される。MR-1変異のない症例ではてんかんと合併することもあり、変異を有する症例では片頭痛を約半数が合併する。前兆には体肢の硬直、ふらふら感、しびれ感、などがある。

| style="background-color:#d3d3d3" |部分発作（焦点性、局在性発作）

| style="background-color:#d3d3d3" |全般発作

|A．単純部分発作（意識減損はない）

#自立神経症状あるいは徴候を呈するもの

|B．複雑部分発作

| rowspan="4" | C．二次的に全般化する部分発作

#単純部分発作(A)が全般発作に進展するもの

#複雑部分発作(B)が全般発作に進展するもの

|Ｄ．強直発作

|Ｅ．強直間代発作

|Ｆ．脱力（失立）発作

| colspan="2" style="background-color:#d3d3d3" |未分類てんかん発作

| colspan="2"|不適切あるいは不完全なデータのため分類できないものや上記カテゴリーに分類できないすべてのものを含む。

#欠神発作はごく短時間の意識喪失を示す発作で定型と否定型の2種類に分けられる。<BR>　定型欠神発作は数秒から十数秒の意識障害が突然始まり速やかに回復する。発作は頻発する傾向があり、思春期頃には消失することが多いが、一部は強直間代発作に移行する。発作時脳波は3Hz棘徐派結合ないし多棘徐派結合を示す。<BR>　否定形欠神発作は意識障害以外にも各種症状が混在した臨床症状（ミオクロニー、自働症、間代運動、自律神経症状など）がより多く見られ、脱力などの筋緊張の変化がみられることも多い。発作の始まりと終わりがゆっくりで、脳波所見も不規則で左右非対称、背景活動も突発性異常波が混在することもある。欠神発作は複雑部分発作との鑑別が必要なときがあるが、複雑部分発作は発作持続時間がより長く、成人に多い。

#強直間代発作は突然の叫び（初期叫声）から始まることがあり、意識を突然消失し、左右対称性の全身の強直性けいれん（約30秒）が出現し、次いで間代性けいれん（30から90秒）に移行する。強直けいれんでは体幹・四肢近位が屈曲強直し、眼球が上転、口をかみしめ、呼吸筋も強直しているため呼吸できず顔面蒼白、チアノーゼが出現する。その他発作中には唾液[[分泌]]、尿失禁、をすることもある。間代性けいれんは次第に収束するが、睡眠（終末睡眠）に移行し、あるいは発作後もうろう状態に移行する場合もある。この間の意識は無く、朦朧状態から回復しても頭痛、[[筋肉]]痛、嘔吐などを示すこともある。発作時脳波は強直けいれん時には筋電図やアーチファクトが入るが、間代けいれんに入ると次第に筋電図の間から見える脳波が読めるようになる。脳波は9Ｈｚ以上の低電位放電から始まり次第に周波数が減り振幅が増大化するが、発作前の脳波律動になるまでには数分間を要する。

#脱力発作は一瞬（数秒以内）の全身の姿勢保持筋の緊張低下あるいは消失により起こるため、起立時に起これば[[転倒]]する。発作抑制は困難な症例もある。発作時脳波では多棘徐派結合、平坦化、低電位速波から構成される。

#単純部分発作<br>　意識障害を示さず、発作時脳波は脳皮質の局所性の放電である。これは発作症状から4種類に分けられる。<br>　運動徴候を伴う発作は焦点性運動発作、ジャクソン型発作、回転発作、姿勢発作、音声発作がある。焦点性運動発作は前中心回の運動領野に焦点があり、その脳部位に関連する身体部位のけいれんが出現する。ジャクソン型発作は前中心回の一部に始まった発作発射が周囲の脳部位に波及するため手ー腕ー下肢などのように同側の身体部位を巻き込んで発作が拡大してゆく。発作後に足などの麻痺が残ることがあり、これをトッドの麻痺という。<br>　回転発作は脳皮質焦点の反対側へ眼球、顔、躯幹を向ける発作である。姿勢発作は捕捉運動野に焦点がある場合、反対側の上肢を挙上し、それを見上げるように頭部、眼球を回転させる。音声発作は前中心回の発作発射により同じ言葉を反復する、叫ぶ、あるいは言葉を話せなくなる発作である。<br>　[[体性感覚]]ないし特殊感覚症状を伴う発作には体性感覚発作、視覚発作、聴覚発作、[[めまい]]発作がある。体性感覚発作は後中心回の発作発射によりその部位がつかさどる体の一部にしびれ感などの[[知覚]]異常が出現する。視覚発作は後頭葉にてんかん焦点があるとき、閃光、渦巻く雲が見えたり視野が狭くなったりする。<br>　聴覚発作はてんかｎ焦点が側頭葉上部にあると、発作として音が聞こえあるいは逆に聞こえなくなる。鉤回に焦点があると匂いを感ずる発作が、焦点が島、弁蓋部にあると苦味、酸味などの味覚発作が出現する。側頭葉上回にあるとめまい発作が出現すると考えられている。<br>　自律神経症状ないし兆候を伴う発作は、数分以内の自律維新系症状（悪心、嘔吐、頭痛、腹部不快感など）を示す発作で、血圧の上昇、瞳孔散大、くしゃみなどもみられる。成人の場合には多彩な自律神経症状は発作症状の一部として出現する。<br>精神症状を伴う発作<br>　発作発射は側頭葉皮質から辺縁系の一部に限局するため、意識は失われない。発作症状は多彩であり、情動発作が多い。これは側頭葉下面皮質に焦点があるとき、不安、恐怖、怒り、多幸感、を感ずるものである。[[言語中枢]]付近に焦点がある場合、言葉を話せなくなる（運動性失語）あるいは言葉を理解できなくなる（感覚性失語）を起こす。記憶障害発作は一過性の健忘、既視体験、未視体験などの発作症状を示し、認知発作には夢幻様体験、強制思考などがある。[[錯覚]]発作の症状として変形視、巨視症、小視症などの視覚症状と音が大きくあるいは小さく聞こえるなどの聴覚性症状がある。構成幻覚発作は人の声、動作が意味を持ち、情景が見え、音楽が聞こえるなどの複雑な幻覚を感ずる発作である。<br>　これらの単純部分発作は複雑部分発作、二次性全般化発作の初期症状として出現することも少なくない。

#複雑発作<br>　発作時に意識障害を認め、発作後に健忘を残す。発作の始めから意識障害を示す発作と単純部分発作から複雑部分発作へと移行する発作があり、それぞれ意識障害のみを示す発作と自働症を伴う発作に細[[分化]]される。意識障害は数十秒から数分間に及び、意識障害の始まりと終わりは欠神発作に比較し、よりゆっくりとしている。発作中は動作が止まるときと体を奇妙に動かす自働症を示すこともある。側頭葉起源の自働症は運動を伴わない凝視と意識の断絶で始まり、噛む、嚥下する、衣類をなでるなどの、単純かつ定型的な自働症が続発する。側頭葉以外に起始場合には凝視を欠き、歩行性自働症、両側四肢の持続的運動および強直性の反体側への頭部、眼球の運動を特徴とする場合、あるいは転倒発作で開始され、錯乱と健忘を伴い、徐々に回復するタイプがある（5）。<br>　前葉性の複雑部分発作の特徴は蹴ったり叩いたりする複雑な運動性自働症、奇妙な発語、軽症の発作後もうろう状態と急速な回復とがある。複雑部分発作時の脳波所見は側頭部、前頭部ないしは広範性の一側性ないしは両側性放電を示すが、脳波異常を記録できない場合もあり、心因性発作と誤診されることもある。

　てんかん学の進歩あるいは遺伝学の進歩に伴いILAEは分類の改定を行っている。表2に2006年提案の発作型の分類を示す（7）。この分類では、てんかんは全般性起始と焦点性起始、新生児発作に分けられる。　全般性発作（全般性起始）はA．強直もしくは間代性症状を有する発作、B．欠神発作、　C．ミオクロニー発作型、D．てんかん性スパズム、E.脱力発作に分類される。

　焦点性（部分性起始）発作はA．局所発作（焦点部位により新皮質、[[海馬]]・海馬傍回は局所内伝播の有無で細分される。B.同側への伝播、C.対側への伝播、D.2次性全般化、に分類された。この分類ではてんかん性スパズ（Epileptic spasms）が独立した名称で採用されたが、これは突然発作が起こり、終了する短い発作で（1秒程度）、体軸と近位筋の両側性の強直れん縮である。

　発作時間は強直発作より短く、ミオクロニーれん縮（0.1秒）より長い。発作は覚醒直後に起こりやすく周期的に出現することが多い。この分類ではてんかん重積状態がリストされたが、この分類も改定されつつあり、当面は臨床では1981年の分類で薬剤を選択したほうが無難である。

| style="background-color:#d3d3d3" |自己終息性てんかん発作

| Ⅰ．全般性起始<br>

 

 

 

#ミオクロニー失立発作

#眼瞼ミオクロニー

 

 

 

Ⅱ．焦点性（部分性起始）

 

#新皮質<br>　a．局所内伝播なし<br>　　　焦点性間代発作<br>　　　焦点性ミオクロニー発作<br>　　　抑制性運動発作<br>　　　要素性症状を持った焦点性感覚発作<br>　　　失語症発作<br>　b．局所内伝播あり<br>　　　ジャクソンマーチ発作<br>　　　焦点性（非対称性）強直発作<br>　　　経験症状を伴う焦点性感覚発作

 

 

| style="background-color:#d3d3d3" |てんかん重積状態

|Ⅰ．持続性部分てんかん<br>

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|良性家族性新生児発作<br>早期ミオクロニー脳症<br>大田原症候群

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　てんかんの原因には遺伝性、脳血管性、外傷性、腫瘍性、変性、感染症性などがあるが、これにより神経細胞の抑制の低下または[[興奮性]]の亢進により神経細胞が興奮し、てんかん発作を起こす。てんかんを起こすようになる脳内の変化をてんかん原性（epileptogenesis）といい、発作を繰り返し起こすようになる変化を発作原性（ictogenesis）というが、それぞれの過程が脳内に成立する時期と期間が存在することが分かってきた（22,23）。神経細胞自体の興奮性は細胞内外の[[イオン]]濃度の変化、[[グリア細胞]]からの影響を受ける。

　遺伝子変異などにより、種々の変化が[[シナプス]]を中心にダイナミックな変化が起こる。神経[[細胞膜]]の各種チャネルの機能異常が起こり、神経細胞（ニューロン）内外のイオン濃度が変化し、神経細胞は脱分極する。その結果、細胞外のカリウムイオン濃度上昇と[[カルシウムイオン]]濃度の減少を引き起こすが、[[カルシウム]]イオンの減少は[[アストロサイト]]のカルシウムシグナリングを活性化、グルタメートの遊離を誘発する。また、興奮したシナプスからあふれ出たグルタメートもアストロサイトの[[グルタミン酸受容体]]と結合し、カルシウムシグナリングを活性化させる。結果として突発的脱分極シフト（paroxysmal deporalization shift）が起こり、それが周囲の神経細胞群の興奮を引き起こし、発作発射にいたる。この領域の研究の進展は目覚しく、新たな知見が集積されつつある（20）。

　治療薬は発作型により選択されるが、全般発作に対しては[[バルプロ酸]]（VPS）、エトサクシミド（ETS）、ラモトリジン（LTG）、レベチラセタム（LEV）、ソニサミド（ZNS）などが選択され、部分発作に対しては[[カルバマゼピン]]（CBZ）、トピラメート（TPM）、LEV、ZNSなどが選択される。ドラヴェー症候群にスティリペントールが、レノックス・ガストー症候群にはルフイナミドが使用できるようになった。ガバペンチンは小児難治てんかんに効果を示すときがあり、クロバザムは全般、部分の両方に付加投与として処方されることが多い。薬剤選択には副作用も考慮すべき要因である。容量依存性服作用はすべての抗てんかん薬で存在するため、投与量、血中濃度に留意する必要があるが、各薬剤特有の副作用が薬剤選択に重要である。フエニトインは歯肉増殖、多毛症のゆえに女性には避けるべきで、ZNS、TPMでうつ症状が出現することがあり、LEVでは行動異常が、LTGでは重篤な発疹が出現することがある。

NはN端をCはC端を示し、数字は変異の位置を示す。（10）。]]

　てんかんの遺伝情報に基づいた個別化治療の戦略はてんかんの病態（例えば、[[イオンチャネル]]の異常）、その異常に対応する抗てんかん薬、その抗てんかん薬の副作用を考慮し薬剤を選択する。一方、薬物代謝酵素、薬剤排泄トランスポーターの遺伝子多型からその個人の適量を決定する、という個別化治が示されている（21）。表4は抗てんかん薬が基質となる代謝酵素（CYPs）分子種を示しているが、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19が抗てんかん薬の代謝に重要であり、各CYPには遺伝的多型が存在し代謝能力が異なる（extensive、intermediate、poor metabolizer）。日本人ではCYP2C19のpoor metabolizerは約18％、CYP2C9は約7％がpoor metabolizerである。

　薬剤選択に関してその一例として図1に[[GABA受容体]]の膜展開図を示す(10)。膜の上は細胞外、下は細胞内を示す。BABRA1遺伝子上の4の位置（A322D）に変異があるとバルプロ酸が第一選択役となり、GABRG2の1の位置（R43Q）に変異があるとバルプロ酸、トピナ、バルビツール剤が選択される。GABRG2の変異位置がK289Mの場合、トピナ、バルビツール剤、[[ベンゾジアゼピン]]、ガバペンチンなどが選択され、Q351X変異を持つ症例では抗てんかん薬に抵抗性を示し、変異がR139Gの症例は熱性けいれんの可能性があり、抗てんかん薬が不要かもしれない（10）。

|+表4．抗てんかん薬とCYPs<br>文献(21)より一部改変し、引用

| style="background-color:#d3d3d3" |肺性経路

|Carbamazepine

|'''CYP3A4/5''', CYP2D6, CYP2C8, EPHX1

|酸化

|Ethosuximide

|Valproate

|CYP2D6, '''CYP2C9''', '''CYP2C19''', CYP1A2, CYP2B1, CYP2B2, CYP2B4, CYP2E1, CYP4B1, UGT2B1

|酸化（>50%）とグルクロン酸抱合（30-40%）

|Gabapentin

|腎排泄

|Phenobarbital

|'''CYP3A4''', CYP2D6, '''CYP2C9''', '''CYP2C19''', CYP2B1, CYP4A1

|酸化 +N-glucosidation（70%）と腎排泄（25%）

|Phenytoin

|'''CYP3A4''', CYP2C8, '''CYP2C9''', CYP2C10, '''CYP2C19'''

|Topiramate

|Levetiracetam

|Hydrolase

|腎排泄（65%）と加水分解（35%）

|Lamotrigine

|UGT1A4, UGT2B7

|Zonisamide

|酸化 + 還元 + N-アセチル化（>50%）と腎排泄

|Clobazam

　現在の薬物療法の対症療法であり、根治療法ではない。抗てんかん薬により発作を抑制し、自然治癒を待つという戦略である。前者に対して[[iPS細胞]]などの新たな薬剤スクリンーニングシステムの導入、後者に対しててんかんの発病防止戦略が考えられている（11）。一例として、上[[染色体]]優生夜間前頭葉てんかんで同定されたCHRNA4の変異S284Lを導入した遺伝子改変[[動物]]（23）を用いた解析から発病前の特定の一定期間フロセミドで治療すると発病を防止できることが報告された（22）。フロセミドはNKCC1を阻害することから、細胞内クロライドイオン濃度を減少させ、[[GABA]]の抑制機能を回復するからと考えられている。同様にNKCC1を抑制するブメタナイド（bumetanide）は側頭葉てんかんに効果を示す（6,13,18）。これらの報告は部分発作に共通の分子基盤が存在し、その分子病態を補正する物質で適切な時期に治療するとてんかんの発病を防止できることを示している。

　有病率（prevalence rate）とはある時点での患者の割合であるが、調査日における対象人口1000人あたりの患者数で示される。治療継続中または最終発作から5年未満の患者を活動性てんかんとみなして調査する。有病率を考える上で問題となるのは調査方法である。つまり、てんかんの診断方法をいかにするか、単発の発作を除いているか、小児期では発熱時の発作を除いているか、どの地域で調査するか、調査がpopulation based surveyなのか、hospital based surveyなのか、あるいは登録制度を持っている国ではそこに集積されたデータを用いているか、などである。調査地域の年齢構成が異なるため、対象年齢別の調査にする必要がある。これらの要因で有病率は異なる。表6に地域調査による最近の年齢別に有病率が報告されているデータを示した。前年例で見ると4.8から15.4とばらつくが、これは調査の方法論に起因するものと考えられる。最近は先進国では高齢者が増加しているが、有病率は高齢者で比較的高くなる傾向が認められる。国内では地域調査は少ないが、小児期（0歳から12歳）の有病率は8.8、単発または発熱時の発作を除くと5.3と報告されている（16）。

|+ 表6．地域調査による年代別てんかんの有病率<br>文献 （17）を一部改変して引用

|USA<br>Hauserら<br>1991

|Italy<br>Maremmaniら<br>1991

|Tanzania<br>Rwizaら<br>1992

|Iceland<br>Olafssonら<br>1999

|Honduras<br>Medinaら<br>2005

|Croatia<br>Bielenら<br>2007