アドレナリン

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「概要」

アドレナリン(adrenaline)はノルエピネフリン(epinephrine, EP)とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役7回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。


「発見と用語」

1893年、George Oliver(イギリス)は副腎(Adrenal)に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した[1]。1897年、John Abel (アメリカ)は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが[2]、これには生理活性はなかった[3]。その後、1901年、高峰と上中は副腎から生理活性物質を精製した[4]。これをParke, Davis & CoはAdrenalinという名前で販売した[3]

現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。fckLRfckLR「構造」fckLR (図1)fckLRカテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。fckLRfckLR「合成」fckLR脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。fckLRfckLR・チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH):EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine)を合成する[5] [6] [7]

 現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。


「構造」
カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。


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「合成」

脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。

  • チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH):EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine)を合成する[5] [6] [7]。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。  補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである[8]
  • 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC):EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン(5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する[9]
  • ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase:EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する[10]
  • フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase(PNMT):EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり(Gene ID 5409)、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する[11]。ノルアドレナリンからアドレナリンの生合成は、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きると考えられている[12]


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「放出、再取り込み」

アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター(vesicular monoamine transporter, vMAT)によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる[13]。 アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。 アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。


「代謝分解」 アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

  • モノアミン酸化酵素(monoamine oxidase, MAO):MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン(再取込みされたものを含む)の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる[14]。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる[14]。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している[15]
  • カテコール-o-メチル基転移酵素(catechol-o-methyltransferase, COMT):これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている[16]

脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol(MHPG)へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される[17]。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される[17]


「主たる投射系と機能」

(1) 中枢神経系 中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。

C1:髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。

C2:髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。

(2) 末梢神経系 末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。


「受容体」

アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体(adrenergic receptorまたはadrenoceptor)に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A1D、α2A2C、β1、β2、β3、から構成されている。いずれも三量体Gタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β13はGsと共役している。  末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。(ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。)


  1. G Oliver, EA Schäfer
    On the physiological action of extract of the suprarenal capsules
    J. Physiol. Lond.:1894;16;i-iv
  2. JJ Abel
    On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds
    Proc. Am. Phys. Soc.: 1898; 3­4; 3­5
  3. 3.0 3.1 Aronson, J.K. (2000).
    "Where name and image meet"--the argument for "adrenaline". BMJ (Clinical research ed.), 320(7233), 506-9. [PubMed:10678871] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  4. J Takamine
    The isolation of the active principle of the suprarenal gland
    J. Physiol. Lond.:1901;27;30P-39P
  5. 5.0 5.1 Dunkley, P.R., Bobrovskaya, L., Graham, M.E., von Nagy-Felsobuki, E.I., & Dickson, P.W. (2004).
    Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences. Journal of neurochemistry, 91(5), 1025-43. [PubMed:15569247] [WorldCat] [DOI]
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  13. Erickson, J.D., & Varoqui, H. (2000).
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