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<font size="+1">[http://researchmap.jp/_tomitataisuke 富田 泰輔]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/_tomitataisuke 富田 泰輔]</font><br> | ||
''東京大学 薬学研究科''<br> | ''東京大学 薬学研究科''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2013年11月27日 原稿完成日：2014年1月4日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真] | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（滋賀医科大学 医学部 神経内科）<br> | ||
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英：amyloidosis 独：Amyloidose 仏：amylose、amyloïdose | |||
{{box|text= [[アミロイド]]amyloidは[[wikipedia:ja:コンゴーレッド|コンゴーレッド]]染色でオレンジ色に染まり、[[wikipedia:ja:偏光顕微鏡|偏光顕微鏡]]で緑色偏光を呈し、[[wikipedia:ja:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]観察下では7～15nmの繊維構造を呈する物質である。アミロイドが、組織間隙に沈着して臓器の機能不全が生じる疾患をアミロイドーシス amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref>。アミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ、大きく[[全身性アミロイドーシス]]と[[限局性アミロイドーシス]]に分類される。代表的な全身性アミロイドーシスには、全身性AAアミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチーが挙げられる。限局性アミロイドーシスには脳アミロイドーシスである、[[アルツハイマー病]]、[[脳血管アミロイドアンギオパチー]]、遺伝性アミロイド性脳出血で、[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]などが知られている。基本的には、アミロイドーシス発症の分子病態は凝集するアミロイドタンパク質の濃度上昇か、凝集能亢進によるものである。したがってアミロイドタンパク質の除去が根本治療戦略となる。}} | {{box|text= [[アミロイド]]amyloidは[[wikipedia:ja:コンゴーレッド|コンゴーレッド]]染色でオレンジ色に染まり、[[wikipedia:ja:偏光顕微鏡|偏光顕微鏡]]で緑色偏光を呈し、[[wikipedia:ja:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]観察下では7～15nmの繊維構造を呈する物質である。アミロイドが、組織間隙に沈着して臓器の機能不全が生じる疾患をアミロイドーシス amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref>。アミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ、大きく[[全身性アミロイドーシス]]と[[限局性アミロイドーシス]]に分類される。代表的な全身性アミロイドーシスには、全身性AAアミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチーが挙げられる。限局性アミロイドーシスには脳アミロイドーシスである、[[アルツハイマー病]]、[[脳血管アミロイドアンギオパチー]]、遺伝性アミロイド性脳出血で、[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]などが知られている。基本的には、アミロイドーシス発症の分子病態は凝集するアミロイドタンパク質の濃度上昇か、凝集能亢進によるものである。したがってアミロイドタンパク質の除去が根本治療戦略となる。}} | ||
[[ファイル:Cardiac amyloidosis high mag.jpg|thumb|250px|right| '''図1. ヒト心臓に沈着したアミロイド'''<br>コンゴーレッド染色。Wikipediaより転載。]] | |||
==アミロイドーシスとは== | ==アミロイドーシスとは== | ||
アミロイドamyloidはコンゴーレッド染色でオレンジ色に染まり（図1）、偏光顕微鏡で緑色偏光を呈し、電子顕微鏡観察下では7～15nmの繊維構造を呈する物質として定義される。アミロイドが、組織間隙に沈着する疾患を総称してアミロイドーシス amyloidosisと呼ぶ<ref><pubmed> 22664198 </pubmed></ref>。多くの場合、前駆タンパクであるアミロイドタンパク質が折りたたみ障害を引き起こして重合し、[[wikipedia:ja:βシート|βシート]]構造に富む不溶性線維として蓄積・凝集している | |||
沈着するアミロイドタンパク質の種類や臓器によって特徴が見られ（表1、2）、特に大きく全身性アミロイドーシスと限局性アミロイドーシスに分類されている。 | |||
===全身性アミロイドーシス=== | ===全身性アミロイドーシス=== | ||
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==病態生理== | ==病態生理== | ||
[[Image:2M5N.pdb|thumb|350px|''' | [[Image:2M5N.pdb|thumb|350px|'''図2．クロスβ構造'''<br>トランスサイレチン部分ペプチドからなるクロスβ構造。PDB ID: {{PDB2|2M5N}}]] | ||
===構造=== | ===構造=== | ||
各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通して[[クロスβ構造]]と呼ばれる形態をとっている<ref><pubmed> 17468747 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21456964 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23513222 </pubmed></ref>。これはアミロイド線維を構成するポリペプチド鎖が線維軸と垂直方向に[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]となり、かつ線維軸方向に[[wikipedia:ja:βシート構造|βシート構造]] | 各アミロイドタンパク質には一定の共通したアミノ酸配列や構造は見られないが、アミロイド線維になると共通して[[クロスβ構造]]と呼ばれる形態をとっている<ref><pubmed> 17468747 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21456964 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23513222 </pubmed></ref>。これはアミロイド線維を構成するポリペプチド鎖が線維軸と垂直方向に[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]となり、かつ線維軸方向に[[wikipedia:ja:βシート構造|βシート構造]]をとっているものである（図2）。このような構造学的特徴はイメージング技術に応用されつつあり、[[wikipedia:ja:Aβ|Aβ]]線維に特異的に結合する低分子化合物を利用した[[アミロイドPETスキャン]]が可能となった<ref><pubmed> 14991808 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21245183 </pubmed></ref>。 | ||
===線維形成過程と伝播=== | ===線維形成過程と伝播=== | ||
[[Image:TTfig6.png|thumb|350px|''' | [[Image:TTfig6.png|thumb|350px|'''図3．アミロイド線維形成過程'''<br>アミロイド線維形成過程におけるシードの役割]] | ||
[[Image:2M4J.pdb|thumb|350px|''' | [[Image:2M4J.pdb|thumb|350px|'''図4．アルツハイマー病患者脳由来のAβ線維構造'''<br>患者脳由来アミロイドから伸長した[[アミロイドβタンパク質]]の分子構造。PDB ID: {{PDB2|2M4J}}]] | ||
アミロイド線維形成過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている<ref><pubmed> 22885025 </pubmed></ref>（図3）。すなわち、このシードの両端の末端にアミロイドタンパク質が結合して線維が伸長していくと考えられている。 | |||
アミロイド線維形成過程では、多くの場合正常なフォールディングをうけているアミロイドタンパク質が何らかの理由で一旦部分変性し、会合することが必要である。また線維形成過程はその鋳型となるシード（種、核）の形成を契機として急速に進んでいくことが示されている<ref><pubmed> 22885025 </pubmed></ref> | |||
このようなシード依存性伸長反応モデルは、[[プリオン]]タンパク質が示す伝播能力とも関連していると考えられている。すなわち、一旦異常構造をとったタンパク質がシードとなり、別の個体におけるアミロイドタンパク質の構造及び性質を変化させていくというモデルである<ref><pubmed> 8513491 </pubmed></ref>。またシードへの組み込みはアミロイドタンパク質が同様の構造を取りうるかどうかに依存する。プリオンの感染性にはごく僅かなアミノ酸の違いに起因する「種の壁」が存在するが、この現象も一次配列の違いに依存する各種のプリオンが形成するシード構造の違いによって説明できる。 | このようなシード依存性伸長反応モデルは、[[プリオン]]タンパク質が示す伝播能力とも関連していると考えられている。すなわち、一旦異常構造をとったタンパク質がシードとなり、別の個体におけるアミロイドタンパク質の構造及び性質を変化させていくというモデルである<ref><pubmed> 8513491 </pubmed></ref>。またシードへの組み込みはアミロイドタンパク質が同様の構造を取りうるかどうかに依存する。プリオンの感染性にはごく僅かなアミノ酸の違いに起因する「種の壁」が存在するが、この現象も一次配列の違いに依存する各種のプリオンが形成するシード構造の違いによって説明できる。 | ||
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このようなタンパク質凝集物の細胞間伝播という概念は必ずしもアミロイドの形成には依存しておらず、凝集して線維を形成するタンパク質に普遍的に観察される可能性があり、最近では様々な神経変性疾患において細胞内に蓄積するタンパク質（[[タウ]]、[[シヌクレイン]]、[[TDP-43]]など）においても伝播能力の存在が確認されつつある<ref><pubmed> 24005412 </pubmed></ref>。また[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]などにおいてはプリオン様タンパク性因子による形質転換が報告されており、タンパク質の構造変化に依存した形質の伝播様式として注目されている<ref><pubmed> 23379365 </pubmed></ref>。 | このようなタンパク質凝集物の細胞間伝播という概念は必ずしもアミロイドの形成には依存しておらず、凝集して線維を形成するタンパク質に普遍的に観察される可能性があり、最近では様々な神経変性疾患において細胞内に蓄積するタンパク質（[[タウ]]、[[シヌクレイン]]、[[TDP-43]]など）においても伝播能力の存在が確認されつつある<ref><pubmed> 24005412 </pubmed></ref>。また[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]などにおいてはプリオン様タンパク性因子による形質転換が報告されており、タンパク質の構造変化に依存した形質の伝播様式として注目されている<ref><pubmed> 23379365 </pubmed></ref>。 | ||
一方、アルツハイマー病患者脳から得られたAβ線維の構造解析がなされ（図4）、<i>in vitro</i>で凝集させた構造とは異なる凝集形態を示していたことから、<i>in vivo</i>における凝集プロセスの違いが指摘されており<ref><pubmed> 24034249 </pubmed></ref>、伝播メカニズムとの関係の解明が待たれている。 | |||
===細胞毒性=== | ===細胞毒性=== | ||