「イオンチャネル」の版間の差分

イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。

[[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。

1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである<ref><pubmed>2461515</pubmed></ref>。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた<ref><pubmed>9525859</pubmed></ref>。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。

[[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。

細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。

HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。

内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている(Nishida & MacKinnon, 2002; Tao et al., 2009; Hansen et al., 2011)。

Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった(Miller & Long, 2012; Brohawn et al., 2012)。

酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。

５量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。