「オリゴデンドロサイト前駆細胞」の版間の差分

 

　[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]胎児[[視神経]]を培養すると[[wikipedia:JA:モノクローナル抗体|モノクローナル抗体]]A2B5に陽性を示す細胞がみられ、この細胞は培養液に[[wikipedia:JA:ウシ胎児血清|ウシ胎児血清]]を[[wikipedia:JA:培養液|培養液]]に加えるとGFAP+/A2B5+[[アストロサイト]]に分化し、[[wikipedia:Chemically defined medium|無血清培地]]で培養するとミエリン脂質である[[ガラクトセレブロシド]]（galactocerebroside; GalC）陽性オリゴデンドロサイトに分化する。A2B5抗体は、[[wikipedia:JA:ガングリオシド|ガングリオシド]]や[[wikipedia:Sulfatide|スルファチド]]などの糖脂質を抗原とし、当初はニューロン特異的抗体として報告されたが、視神経にはニューロンやその前駆細胞は存在しないことから、A2B5陽性[[グリア前駆細胞]]が見いだされた。視神経細胞の培養中にはA2B5-/ GFAP+アストロサイトも存在することから、A2B5に陽性を示すアストログリアをtype 2アストロサイト、A2B5陰性のものをtype 1アストログリアと命名した。そして、A2B5陽性でGFAPにもGalCにも陽性を示さない段階のものを、O2A前駆細胞と呼んだ<ref name=ref1><pubmed>6304520</pubmed></ref>。培養系では、type 2アストロサイトはオリゴデンドロサイトの増殖が終了した後に増殖することが一つの特徴である。しかし、生体内ではこのような増殖パターンを示すアストロサイトはみられないことから、その存在は否定的である<ref name=ref2><pubmed>2328833</pubmed></ref>。

　培養下でのO-2A細胞は、type 1-アストロサイトの培養上清により増殖が高まることが示され、この中に含まれるO-2A細胞に対する増殖因子が[[血小板由来成長因子]]（platelet derived growth factor; PDGF）であることが明らかにされた<ref name=ref6><pubmed>2834067</pubmed></ref>。そして、O-2A前駆細胞がその[[受容体]]としてαサブユニット（[[血小板由来成長因子受容体|PDGFR]]α）を発現していることも明らかにされた<ref name=ref7><pubmed>2558873</pubmed></ref>。これをもとに、発生段階の神経組織内でPDGFRαを発現している細胞の探索が行われた。その結果、脊髄では、ラットでは胎齢14.5日目（E14.5）、マウスではE12.5日目、ニワトリ胚ではHHstage32（孵卵7日目）の[[脳室層]]腹側部に限局して、PDGFRα陽性細胞が出現することから、これが脊髄のオリゴデンドロサイト前駆細胞の起源であると考えられるようになった<ref name=ref8><pubmed>8330523</pubmed></ref>。その後、PDGFRα陽性細胞を単離して培養を行ったり<ref name=ref9><pubmed>9012528</pubmed></ref>、PDGF欠損マウスや過剰発現させた[[wikipedia:JA:トランスジェニックマウス|トランスジェニックマウス]]でのOPCの発生を解析したりすること<ref name=ref10><pubmed>9620692</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9876175</pubmed></ref>により、PDGFRα陽性細胞がOPCであることが明らかにされた。このような早い時期の脳室層で、特定の細胞サブセットを特異的に標識することができた最初の例であり、その後の[[神経管]]の背腹軸ドメイン形成の顕幽へと発展していくことになる<ref name=ref12><pubmed>10625331</pubmed></ref>。さらにPDGFRαを指標として、同じような発現パターンを示す分子が報告されそれらの多くがOPCのマーカーであることが明らかにされた。

　牛の[[脳梁]]を抗原として作製されたモノクローナル抗体O4とO1は、しばしばオリゴデンドロサイト系譜細胞の解析に用いられている。このうちO1は、ガラクトセレブロシドと[[モノガラクトシルジグリセリド]]を認識し、分化したオリゴデンドロサイトのマーカーとして用いられている<ref name=ref20><pubmed>6786942</pubmed></ref>。O4は[[wikipedia:JA:スルファチド|スルファチド]]、[[セミノリピド]]、[[コレステロール]]が抗原として同定されており、これらは比較的分化の進んだオリゴデンドロサイトで発現している。一方。O4はOPCもしくはこれよりやや分化の進んだpro-oligodendroblastも認識するが、OPCで発現しているO4に認識される脂質は同定されていない<ref name=ref21><pubmed>1573402</pubmed></ref>。

　OPCは脊髄では、培養実験<ref name=ref22><pubmed>1869925</pubmed></ref>。[22]やPDGFRαやモノクローナル抗体O4をマーカーとした形態学的な解析<ref name=ref23><pubmed>7600990</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>8330523</pubmed></ref>。から、その腹側部に由来することが示されていた。Shhが[[脊索]]や[[底板]]で発現するmorphogenとして見出され、これが[[運動ニューロン]]の[[分化誘導因子]]であることが明らかにされた。これらの成果をもとに、ニワトリ胚の神経管背側部近傍への脊索移植実験が行われ、運動ニューロンと同じようにOPCも異所性の脊索により誘導されることが示され、さらに培養実験を用いて、OPCもShhにより誘導されることが明らかにされた<ref name=ref24><pubmed>8660875</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed>10226001</pubmed></ref><ref name=ref26><pubmed>7473887</pubmed></ref>。

　脊髄腹側部でOPCの分化誘導が起きている時期には、脊髄背側部からはOPC分化抑制因子が発現しており、これが[[Wnt]]と[[BMP4]]であることが実験的に示されている。これらの発現が終了する脊髄の発生後期になると、脊髄背側部からのOPCが出現することが、Shh欠損マウスやNkx6欠損マウスを用いて示された。これらは、Shh非依存性で[[FGF2]]依存的に誘導される<ref name=ref27><pubmed>14660548</pubmed></ref>。

　OPCの移動は、[[軸索ガイダンス]]分子によって制御されている。これは、視神経の組織片培養でOPCが[[Netrin-1]]や[[Sema3A]]に反発するように移動し、またOPCのサブセットにそれぞれの受容体である[[unc5a]]や[[neuropilin-1]]の発現がみられることから明らかにされた<ref name=ref34><pubmed>11546748</pubmed></ref>。これをもとに、netrin-1を欠損させたPLP-GFPトランスジェニックマウスを解析しin vivoでもnetrin-1によるOPCの移動制御が明らかにされた<ref name=ref35><pubmed>12668624</pubmed></ref>。

　PDGF-Aは、培養系のみならずin vivoでもOPCに対して強力な増殖因子として働く。これを欠損するマウスではOPCの数が非常に少なくなり、成熟したオリゴデンドロサイトわずかしか見られない<ref name=ref11><pubmed>9876175</pubmed></ref>。逆に、PDGF-Aを過剰発現させたマウスでは、胎生期のOPCの数が５倍になる。しかし、新生児期に過剰なOPCはアポトーシスにより脱落し、野生型と同程度のオリゴデンドロサイトがみられるようになる<ref name=ref10><pubmed>9620692</pubmed></ref>。

　一方、OPCの増殖を停止させる細胞内因子として[[p27]]/Kip1が報告されている。p27/Kip1を欠損するマウスから単離されたOPCはオリゴデンドロサイトに分化するものの、増殖が持続する。レトロウイルスベクターを用いてOPCにp27/Kip1を過剰発現させると[[G1期]]と[[S期]]の間で細胞周期がとどまり、オリゴデンドロサイトに分化できなくなることが報告されている<ref name=ref36><pubmed>9029151</pubmed></ref><ref name=ref37><pubmed>9733077</pubmed></ref>。

　オリゴデンドロサイトの最終分化やミエリン形成は一般的に、神経回路形成が終わった後に始まる。この発生の最終段階には、神経活動が大きな影響を与えている。[[後根神経節]]のニューロンをモデルとした実験では、ニューロンの活動により軸索から[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]が分泌され、これがアストロサイトに作用する。ATPで刺激を受けたアストロサイトから[[leukemia inhibitory factor]]（LIF）が分泌され、これがOPCを刺激して成熟オリゴデンドロサイトとなりミエリン形成が始まる<ref name=ref38><pubmed>16543131</pubmed></ref>。また、軸索からはその活動依存的に[[グルタミン酸]]も放出される。オリゴデンドロサイトの[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]の局所に作用し、[[Fyn]]依存性に[[MBP]]の[[wikipedia:JA:翻訳|翻訳]]を上昇させ、ミエリン形成を促進する<ref name=ref39><pubmed>21817014</pubmed></ref>。

　O-2A前駆細胞は、新生児ラットの培養視神経細胞から見出されたものである。上述の通り、視神経のO-2A細胞もしくはOPCは当初から前脳からの移民細胞であると予想されており、ニワトリではその起源や移動様式が明らかにされている。齧歯類の視神経におけるPDGFRαをマーカーとした解析では、これを発現する細胞が出生直後に（P0からP2にかけて）視神経の視交叉側から網膜側に向かって急速に分布が拡がる。これは、OPCの移動を反映しているものと考えられている<ref name=ref49><pubmed>1425339</pubmed></ref>。しかし、マウスやラットの視神経でgenetic fate mappingなどを用いたOPCの移動や系譜解析は、前脳や脊髄に比較して少なく、直接的に示した報告はほとんどないのが現状である。

　終脳のオリゴデンドロサイトは、ニワトリ－[[wikipedia:JA:ウズラ|ウズラ]][[wikipedia:JA:キメラ|キメラ]]の解析から、[[anterior entopeduncular area]] (AEP)に由来することが示唆されていた<ref name=ref50><pubmed>11311157</pubmed></ref>。一方、Cre/loxPシステムを用いたマウスの解析では、胎生期ではAEPを含むNkx2.1発現領域（[[内側線条体原基]]、medial ganglionic eminence）、次いでGsh2陽性領域（ganglionic eminence; GE）からOPCが生み出され、これが正接方向に移動して大脳皮質に入る。一方で、新生児期になると大脳皮質からもオリゴデンドロサイト前駆細胞が生み出され、腹側部から移動していたものと置き換わり<ref name=ref51><pubmed>16388308</pubmed></ref>、大脳皮質の灰白質のオリゴでンドロサイトに分化する。GEに由来するオリゴデンドロサイトは、終脳腹側部と脳梁に残る<ref name=ref41><pubmed>21543611</pubmed></ref>。

　[[wikipedia:JA:バクテリア人口染色体|バクテリア人口染色体]]（bacterial artificial chromosome, BAC）を用いたトランスジェニックマウスや[[タモキシフェン]]誘導型Cre/loxPを用いた系譜解析から、新生児期以降のNG2陽性細胞はオリゴデンドロサイトに分化することが明らかにされ、NG2細胞が成体脳でのOPCであることが明らかにされた<ref name=ref54><pubmed>18045844</pubmed></ref><ref name=ref55><pubmed>21266410</pubmed></ref>。NG2細胞は、脳のほとんどすべての領域でニューロンの[[軸索終末]]により[[シナプス]]が一過性に形成されており、またグルタミン酸や[[GABA]]に対する受容体も発現してその働きにより[[膜電位]]が変化する。このシナプスは、オリゴデンドロサイトへの分化とともに消失する。OPCの分化はグルタミン酸により抑制されることが報告されており、NG2細胞へのシナプスは前駆細胞プールの維持に働いていると考えられている<ref name=ref56><pubmed>21395579</pubmed></ref>。