「カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ」の版間の差分

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カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ (ソースを閲覧)

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 <font size="+1">[http://researchmap.jp/takemoto-kimura 竹本−木村 さやか]</font><br>
 ''東京大学 大学院医学系研究科''<br>
-DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年月日<br>
+DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年5月3日<br>
-担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br>
+担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
 </div>
 英：Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase、英略語：CaMK
-{{box|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。
+{{box|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。}}
-}}
 == 歴史 ==
-年に骨格筋においてcAMPによる[[wj:グリコーゲン|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca<sup>2+</sup>といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa<sup>2+</sup>依存的なリン酸化において、カルモジュリンが必要であるとの報告にさかのぼる<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>。その後、1980年代初頭に[[トリプトファン水酸化酵素]]や[[シナプシン]]Iを基質として、[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II|Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase II]], CaMKII)が同定され<ref><PubMed>7409141</pubmed></ref><ref name=ref1><PubMed> 6785753</pubmed></ref>、複数のグループにより精製分離された。また、[[CaMKI]]は、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された<ref name=ref1 /><ref><PubMed> 2411213</pubmed></ref>。次いで1989年に、[[小脳]][[顆粒細胞]]に豊富に存在する新たなCaMKとして[[CaMKIV]]が報告された<ref><PubMed>2538431</pubmed></ref>。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。
+年に[[wj:骨格筋|骨格筋]]においてcAMPによる[[wj:グリコーゲン|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca<sup>2+</sup>といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa<sup>2+</sup>依存的なリン酸化において、[[カルモジュリン]]が必要であるとの報告にさかのぼる<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>。
+　その後、1980年代初頭に[[トリプトファン水酸化酵素]]や[[シナプシン]]Iを基質として、[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II|Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase II]], CaMKII)が同定され<ref><PubMed>7409141</pubmed></ref><ref name=ref1><PubMed> 6785753</pubmed></ref>、複数のグループにより精製分離された。また、[[CaMKI]]は、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された<ref name=ref1 /><ref><PubMed> 2411213</pubmed></ref>。
+　次いで1989年に、[[小脳]][[顆粒細胞]]に豊富に存在する新たなCaMKとして[[CaMKIV]]が報告された<ref><PubMed>2538431</pubmed></ref>。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。
 [[ファイル:CaMK domain.png|thumb|right|350px|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]
 [[ファイル:3SOA.pdb|thumb|right|350px|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]
+[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png|thumb|right|500px|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるキナーゼドメインactivation loop内スレオニン残基のリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVには本リン酸化に伴い、Ca<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]
 == 分類 ==
 　Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。
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 | '''&alpha;'''
 | ''CAMK1''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001903.2 NM_001903]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_003656.4 NM_003656]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35221 P35221]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q14012 Q14012]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2509 ID2509]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1459 ID1459]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/31643 31643]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70445646 70445646]
 |-
 | '''&beta;'''
 | ''PNCK''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_004389 NM_004389]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001039582.3 NM_001039582]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P26232 P26232]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q6P2M8 Q6P2M8]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2510 ID2510]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=13415 ID13415]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/828 828]
 |-
 | '''&gamma;'''
 | ''CAMK1G''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_013266 NM_013266]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_020439.2 NM_020439]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UI47 Q9UI47]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q96NX5 Q96NX5]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2511 ID2511]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=14585 ID14585]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/643550 643550]
 |-
 | '''&delta;'''
 | ''CAMK1D''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001091679 NP_001091679]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NM_020397.2 NM_020397]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35222 P35222]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q8IU85 Q8IU85]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2514 ID2514]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=19341 ID19341]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69540302 69540302]
 |-
 | rowspan="4" |'''CaMKII'''
 | '''&alpha;'''
 | ''CAMK2A''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001903.2 NM_001903]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_015981.3 NM_015981]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35221 P35221]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UQM7 Q9UQM7]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2509 ID2509]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1460 ID1460]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/31643 31643]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/79360274 79360274]
 |-
 | '''&beta;'''
-| ''CAMK2A''
+| ''CAMK2B''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_004389 NM_004389]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001220.4 NM_001220]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P26232 P26232]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q13554 Q13554]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2510 ID2510]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1461 ID1461]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70719036 70719036]
 |-
 | '''&gamma;'''
 | ''CAMK2G''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_013266 NM_013266]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_172171.2 NM_172171]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q9UI47 Q9UI47]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q8WU40 Q8WU40]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2511 ID2511]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1463 ID1463]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/190 190]
 |-
 | '''&delta;'''
 | ''CAMK2D''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001091679 NP_001091679]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NM_172127.2 NM_172127]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P35222 P35222]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q4G1A8 Q4G1A8]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=2514 ID2514]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1462 ID1462]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68668030 68668030]
 |-
 | colspan="2" |'''CaMKIV'''
 | ''CAMK4''
-| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/XM_005257316 XM_005257316]
+| [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001744.4 NM_001744]
-| [http://www.uniprot.org/uniprot/P14923 P14923]
+| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q16566 Q16566]
-| [http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=6207 ID6207]
+| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1464 ID1464]
-| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/828 828]
+| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69540314 69540314]
 |-
 |}
@@ 107行目: / 111行目: @@
 === CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路===
-　哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (&alpha;サブユニット), PNCK (&beta;サブユニット), CAMK1G (&gamma;サブユニット), CAMK1D (&delta;サブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼであるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ(Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase, [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。
+　哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (&alpha;サブユニット), PNCK (&beta;サブユニット), CAMK1G (&gamma;サブユニット), CAMK1D (&delta;サブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、キナーゼドメインactivation loop内に存在するスレオニン残基が上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。
 == 神経系における多機能性CaMKの機能  ==
@@ 123行目: / 127行目: @@
 === CaMKI ===
 　CaMKIの局在はアイソフォームによって異なっており、CaMKI&alpha;が細胞質に存在するのに対し、CaMKI&gamma;はC末端の[[パルミトイル化]]、[[プレニル化]]2重[[脂質修飾]]による膜アンカー型キナーゼである。上述の、[[記憶学習]]・神経可塑性など高次脳機能における研究が著しく進むCaMKIIやCaMKIVに比べ、CaMKIファミリーの神経機能は長年全く不明で、“orphan kinase”とも呼ばれていたが、神経[[初代培養]]や[[スライス培養]]系の研究が近年進み神経細胞形態制御に深く寄与することが示されている。これらには、[[軸索]][[樹状突起]]伸展制御<ref><PubMed>16772171</pubmed></ref><ref><PubMed>17553424</pubmed></ref><ref><PubMed>19864584</pubmed></ref>、スパイン形成制御<ref><PubMed>18184567</pubmed></ref>などが含まれ、神経回路形成において重要な役割を担うと考えられる。一方記憶・学習などの個体行動制御における役割は未だ不明である<ref><PubMed>18817731</pubmed></ref><ref><PubMed>20946112</pubmed></ref>。
+==関連項目==
+*[[カルシウム]]
+*[[カルシウム結合タンパク質]]
+*[[カルモジュリン]]
+*[[タンパク質リン酸化酵素]]
 == 参考文献  ==
 <references />

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