「グリア細胞株由来神経栄養因子」の版間の差分

　[[細胞膜]]に[[GPIアンカー]]で結合している受容体[[GDNF family receptor α-1]] (GFRα-1)が、主なGDNF受容体である。GFRαには４種類が知られており、GDNFは GFRα-2にも結合活性があるようで、基本的には[[wikipedia:neurturin|neurturin]]等のリガンドと各受容体が１対１で対応しているが、ある程度の交差性がある。GDNFのホモ２量体が結合したGFRα-1はさらに膜貫通型[[受容体チロシンキナーゼ]]の[[wikipedia:RET_proto-oncogene|RET]]タンパク質と相互作用して、これを活性化する（GFRα-1とRETが先にヘテロ４量体を形成しており、そこにGDNFが結合するという説もある）。活性化されたRETは、受容体チロシンキナーゼに一般的に見られるように、自己[[リン酸化]]とそれに続く様々なタンパク質の結合を経て[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール3キナーゼ]] (PI3K)-[[Akt]]経路や[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]] (MAPK)経路など複数のシグナル伝達経路を活性化する。RET単独では[[細胞死]]誘導活性があることから、これらのシグナル伝達経路の活性化がGDNFによるニューロンの生存活性をになっているものと考えられる。一方、RETを介さないGDNF-GFRαシグナルの存在も示唆されている。この場合、[[チロシンリン酸化#.E9.9D.9E.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93.E5.9E.8B.E3.83.81.E3.83.AD.E3.82.B7.E3.83.B3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC|Srcファミリーキナーゼ]] や[[ホスホリパーゼC]]γ の活性化を経て、[[c-fos]]遺伝子の転写の活性化やRETを発現していないニューロンの生存を促進するという。

　GDNFがもともと培養された[[中脳]]腹側のドーパミンニューロンにたいする栄養因子活性物質として同定されたことからもわかるように、GDNF-GFRα-1シグナルは様々なニューロンに対して細胞死を抑制する効果がある。しかし、必ずしもin vitroで栄養因子活性が確認されたニューロンが、GDNF-GFRα-1シグナルやRETのノックアウトマウスで死んでしまうわけではなく、例えば中脳腹側のドーパミンニューロンの生存に異常はみられない。これは、他の栄養因子による代償効果であると考えられ、ドーパミン作動性ニューロンの場合には[[Cerebral dopamine neurotrophic factor|conserved dopamine neurotrophic factor]] (CDNF）などの関与が示唆されている<ref name=ref2><pubmed> 17611540 </pubmed></ref>。一方、[[後根神経節]]の一部の[[侵害受容性感覚ニューロン]]や[[迷走神経節]]（nodose ganglion）の[[内蔵感覚ニューロン]]（visceral sensory neuron）の生存はGDNF-GFRα-1-RETシグナルに依存しており、とりわけ侵害受容性感覚ニューロンは胎生期の[[神経成長因子]]依存から出生後にGDNF依存にシフトする事が知られている<ref name=ref3><pubmed> 9354331 </pubmed></ref>。感覚ニューロンだけでなく、[[運動ニューロン]]の減少も報告されている。GDNFのノックアウトマウスでは[[三叉神経]]で20％、脊髄レベルで20〜30％程度の減少が認められる。

　GDNFシグナルは分化したニューロンについてのみ、栄養因子として機能するわけではない。RET遺伝子はヒトのヒルシュスプルング病の原因遺伝子として知られており、消化管のうち胃より後方において、[[腸管神経系]]（enteric nervous system）が欠損する。すなわち、腸管神経系は後脳レベルから消化管に侵入してくる[[神経堤]]細胞（vagal neural crest）がニューロンやグリアに分化しながら分布を広げ、形成されていくのだが、この神経堤細胞の増殖と生存にGDNF-GFRα-1-RETシグナルが重要である<ref name=ref4><pubmed> 9728913 </pubmed></ref>。

　GDNF-GFRα1シグナルは、細胞の生存だけでなく[[細胞移動]]のガイダンス分子としても働くと考えられている。生後の[[大脳]][[側脳室]]から生まれた[[神経前駆細胞]]は[[吻側移動経路]]（rostral migratory stream, RSM）という移動経路を通って[[嗅球]]に分布するが、この移動には[[NCAM]]が重要であることが知られている<ref name=ref5><pubmed> 17658613 </pubmed></ref>。このニューロン前駆細胞にはRETは発現していないが、GFRα-1が発現している。GFRα-1ノックアウトマウスではRSMが若干太くなっていることから、細胞移動に異常があるものと考えられている。GDNFはGFRα-1と結合した後、NCAMと相互作用して、NCAM同士のホモフィリックな結合を阻害するとともに、細胞質に局在する[[チロシンリン酸化|チロシンキナーゼ]]である[[チロシンリン酸化#.E9.9D.9E.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93.E5.9E.8B.E3.83.81.E3.83.AD.E3.82.B7.E3.83.B3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC|Fyn]]や[[wikipedia:PTK2|Focal adhesion kinase]]（FAK）を活性化する<ref name=ref6><pubmed> 12837245 </pubmed></ref>ことから、RET非依存的なGDNF-GFRα-1-NCAMシグナルがRMSにおけるニューロン前駆細胞の移動を促進していると思われる。同様のシグナルは培養下で[[海馬]]や[[大脳皮質]]ニューロンの神経突起伸長促進や[[シナプス前部]]の成熟とシナプス形成、[[wikipedia:ja:シュワン細胞|シュワン細胞]]の移動などの機能を担っている。また、RETやNCAMにも依存しないGFRα-1活性として、[[大脳皮質]]の[[GABA]]性ニューロンの接線方向への移動の制御が報告されている。

===シナプス形成の制御 ===

　GFRα-1は[[リガンド]]であるGDNF依存性の細胞接着因子としても働くことが示されている<ref name=ref7><pubmed> 17310246 </pubmed></ref>。一方、GDNF- GFRα-1シグナルが中脳ドーパミン作動性ニューロンや[[神経筋接合部|神経筋終末]]での[[神経伝達物質]]分泌の促進や、[[シナプス小胞]]のサイズと数の増加、[[アセチルコリン受容体]]のクラスター形成の促進などの効果を持つことも示されている<ref name=ref8><pubmed> 18216204 </pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed> 10998101 </pubmed></ref>。また、GDNFの[[シナプス]]に対する影響はRETに依存せず、NCAMに部分的に依存するケースが報告されている。これらのことから、GDNF- GFRα-1が接着因子としてシナプスの形成や維持、活性の制御に関わっているのではないかと考えられている。このような考えに対応して、GDNFの変異体[[マウス]]では学習能力に問題があり、GDNFヘテロ変異マウスの海馬において一時的なシナプス前タンパク質の集積異常が認められる。

　[[薬物依存]]には通常時のドーパミンレベルの低下が関係していると言われており（[[ドーパミン仮説]]）、[[アルコール]]や様々な薬物が[[側坐核]]（nucleus accumbens）におけるドーパミンレベルの低下をおこすことが報告されている。前述したGDNFのドーパミン作動性ニューロンに対する効果に加え、[[アルコール]]依存症の患者の血中GDNF量が減少していることや、GDNFのヘテロノックアウトマウスではアルコールの報酬効果が上昇していることなどから、GDNFが薬物依存症治療に有効なのではないかと考えられている<ref name=ref10><pubmed> 22016515 </pubmed></ref>。Barakらはアルコール依存状態のラットについて調べ、側坐核におけるドーパミン量の減少を確認するとともに、ドーパミン作動性ニューロンの[[細胞体]]がある[[腹側被蓋野]]（ventral tegmental area）へのGDNF注入が側坐核のドーパミン量を回復させ、アルコール依存状態の改善をもたらすことを示した<ref name=ref11><pubmed> 21734280 </pubmed></ref>。