グリア芽細胞

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英語: glioblast, 独: glioblast, 仏: glioblast

グリオブラスト(グリア芽細胞)は、グリア前駆細胞として、アストロサイト(星状膠細胞)、オリゴデンドロイサイト(乏突起膠細胞)に分化することができる幹細胞の一種である。脳内に広く存在し、グリア細胞、及び、グリオブラストーマ(膠芽腫)の発生・形成に関与する。グリオブラストが正常か癌性であるかは、脳組織の病理検査によって識別できる。

概説

 神経系における細胞は大きく、ニューロン(神経細胞)とグリア細胞(神経膠細胞)に分けることができ、それぞれの構造、化学性質、そして機能によってさらに細かく細胞種が分類されている。ヒトの脳ではニューロンに対してグリア細胞の数が約10倍と飛躍的に増加しており、脳機能におけるグリア細胞の重要性が近年注目されている[1][2]。グリア細胞は、さらにアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、上衣細胞、シュワン細胞に分類できる[2]。グリオブラストは、これらのグリア細胞を産み出すことができる、グリア系に運命が方向づけられたグリア前駆細胞のことである[2][3][4][5]。本項ではグリオブラスト、及びグリオブラストーマについて、アストロサイトとオリゴデンドロサイトを中心に記述する。

歴史

 1960年代にニワトリ胚の神経管から、エレベーター運動を行うマトリックス細胞(神経上皮細胞)が発見され、このマトリックス細胞からグリオブラスト(グリア前駆細胞)と上衣細胞が産み出されることが明らかにされた[3][4][5]。脊索動物が持つ神経管は、外胚葉から形成され、脳室近傍に存在する神経幹細胞から神経前駆細胞とグリオブラストが産み出される。中枢神経系におけるグリオブラストの局在は、脳では側脳室、及び海馬歯状回、脊髄では脳室近傍に存在する[2][6][7][8]。グリオブラストは発生過程に伴って、最初にアストロサイトを産み出し、オリゴデンドロサイト、最後にミクログリアを産み出すことが初めに報告された[3][4][5]。しかし、近年の遺伝子組換えマウスを用いた細胞系譜解析結果から、グリオブラストはアストロサイトとオリゴデンドロサイトは産み出すが、ミクログリア分化については一般的ではない[6][7][8][9][10][11]。Olig2転写因子を発現したグリオブラスト(Olig2陽性グリア前駆細胞)の細胞系譜解析では、マウス胎生9.5日齢からアストロサイトとオリゴデンドロサイト、さらに上衣細胞が産み出されることが明らかにされたが、ミクログリアは観察されなかった [9]。個体レベルの解析結果から、アストロサイトとオリゴデンドロサイトが同時期に産み出されることが明らかにされ、グリオブラストからアストロサイト、オリゴデンドロサイトの順に産み出されるわけではないことが明らかになった[9]。ミクログリアはグリア細胞の一種ではあるが、発生の由来は外胚葉由来でなく中胚葉由来であり、造血幹細胞から発生する[11]。また、グリオブラストの多分化能は重要な性質ではあるが、同時に癌化の危険性も持ち合わせており、グリオブラスト、またはアストロサイト、オリゴデンドロサイトが癌化したものがグリオブラストーマとして知られており、近年その性質が明らかにされつつある[12][13][14]。

グリオブラスト

3.1 アストロサイト前駆細胞

 アストロサイト前駆細胞とは、アストロサイトへの分化が運命付けられた前駆細胞を指す概念であるが、その詳細については不明な点が多く存在している。  マウスの神経発生において、ニューロンおよびグリア細胞は共通の幹細胞(放射状グリア)より発生する。放射状グリアは、マウス胎生9.5-12.5齢の間にニューロンを産生した後、胎生中期以降はグリア細胞を産生するグリオブラストへと分化する。ニューロン産生からグリア産生へと放射状グリアの性質が変移する過程には、外因的要素(CNTF, LIF, CT-1など)と内因的要素(JAK-STAT経路、アストロサイト関連遺伝子のエピジェネテックスなど)が密接に関連している事が明らかとなってきている[15]。次に、グリオブラストはオリゴデンドロサイトとアストロサイトの両者を産生し得る細胞なのか、もしくはグリオブラストから分化が進み、アストロサイトのみの産生に特化した前駆細胞が出現するのか、という点が問題となる。1980年代中期頃から初代培養系を用いて、オリゴブラストを分離する試みがなされてきた。これまでに、形態、分子マーカーの発現様式、各種栄養因子に対する応答性といった基準から性質の異なる多数のオリゴブラストが報告されている。これらは、形態学的特徴からTypeⅠアストロサイトとTypeⅡアストロサイトに大別されており、TypeⅠアストロサイトは原形質アストロサイトに、TypeⅡアストロサイトは線維性アストロサイトに相当するもと考えられてきた。しかし現在ではTypeⅠ、TypeⅡアストロサイトの呼称は用いられなくなってきている。後述(オリゴデンドロブラストの項)のO-2A細胞は、ラット視束より初めて見いだされたグリオブラストであり、in vitroの特定の培養条件下においてオリゴデンドロサイトとTypeⅡアストロサイトのいずれにも分化し得ることから、オリゴデンドロサイトおよびアストロサイトに共通する前駆細胞の存在が示唆された。しかしながら、O-2A細胞をin vivoへ移植した場合にはオリゴデンドロサイトへのみ分化することから、現在ではO-2A細胞はオリゴデンドロサイト前駆細胞と考えられている。1990年代後半になると、in vitro条件下でアストロサイトのみに分化する前駆細胞が複数のグループから分離された(CD44陽性細胞など)[16, 17]。しかし、これらアストロサイト前駆細胞のin vivoにおける動態については、まだ明らかとなっていない。また近年、レトロウイルスベクターを用いた実験から、生後マウスの大脳皮質において、アストロサイトが局所で対称性分裂し、その数を増大することが示された[18]。これら、in vitroにおけるアストロサイト前駆細胞の分離、ならびにin vivoの所見を鑑みると、発生のある段階においては、アストロサイトにのみ分化する前駆細胞が存在することが示唆される。  アストロサイトの発生を考える上で、もう一つの重要な点として、アストロサイトの不均一性(heterogeneity)の問題が挙げられる。一般にアストロサイトと呼ばれる細胞は、灰白質に分布する原形質アストロサイトと白質に分布する線維性アストロサイトに大別される。両者は、共通のマーカー分子(GFAPなど)を発現するものの、形態学的には明らかに異なった特徴を有している。これら2種類のアストロサイトが同一の機能を有するのか、あるいは異なる機能を有するのか(不均一なのか)という問題が、アストロサイトの研究分野に大きなテーマとして横たわっている[19]。アストロサイトに不均一性が存在すると仮定した場合(多くの研究者は不均一性の存在を期待している)、原形質アストロサイトと線維性アストロサイトのそれぞれに対応する前駆細胞が存在するのか、あるいは前駆細胞の置かれる環境によって分化が方向づけられるのか、不均一性が発生のどの段階で獲得されるのか、といった疑問点が挙げられる。一例を挙げると、マウス胎生10-12日齢の脊髄は、転写調節因子の発現パターンに基づいたドメイン構造を有しており、ニューロンやオリゴデンドロサイトは固有のドメインより発生することが広く知られている。したがって、ニューロンやオリゴデンドロサイトといった細胞の多様性獲得には前駆細胞の分布する位置が重要であると考えられている。近年、アストロサイトに関しても脊髄腹側から、マーカー分子の発現様式の異なるアストロサイト(線維性アストロサイト)が生じることが報告され、アストロサイトにも複数のサブタイプが存在する可能性が示唆されている[20]。これは、アストロサイト前駆細胞の置かれる環境が分化に重要であることを示しており、またアストロサイトの不均一性の存在を支持する結果であると考えられる。  しかしながら、アストロサイトの機能的な不均一性の有無が明らかとなっていないため、これらの疑問に対する明確な答えが存在しないのが現状である。今日、アストロサイト(グリア細胞)に対する関心は日増しに高まってきているが、まだまだ未解明な問題が山積している。したがって、アストロサイト前駆細胞の概念も今後大きく変遷していくものと考えられる。

3.2 オリゴデンドロブラスト

 グリオブラストから分化し、オリゴデンドロサイト系譜に運命づけられた前駆細胞がオリゴデンドロブラスト(乏突起膠芽細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞)である。現在ではオリゴデンドロブラストという名称よりオリゴデンドロサイト前駆細胞としての名称の方が一般的である。オリゴデンドロブラストは、O-2A前駆細胞として同定され、後にオリゴデンドロサイト前駆細胞であることが明らかにされた[21][22][23]。オリゴデンドロサイトの発生には、Olig2転写因子が必須であることが報告されているが[2][23][24][25]、Nkx2-2、Sox10、MRFはじめとする多くの転写因子・転写制御因子とのクロストーク[2][26]、HDACによるエピジェネティクス[27][28]、リン酸化による翻訳後修飾[29][30]、さらにmiRNAによってオリゴデンドロサイト分化は時間空間的に制御されている[31][32][33]。オリゴデンドロサイト前駆細胞、及びオリゴデンドロサイトの詳細に関してはそれそれの項を参照して頂きたい。

オリゴデンドログリオーマ

 神経膠腫の一種で、オリゴデンドロブラスト(オリゴデンドロサイト前駆細胞)、またはオリゴデンドロサイトが癌化したものをオリゴデンドログリオーマと呼ぶ [12][13][14]。若年者に好発するオリゴデンドログリオーマは神経膠腫の約5%を占め、成人では前頭葉を中心に発生し、約9%を占める。診断時の平均年齢は35歳である[34][35]。原因は不明で、緩慢に発育し、しばしば石灰沈着を伴う[34]。オリゴデンドログリオーマ(グリオーマ前駆細胞)ではOlig2転写因子が発現しており、Olig2をマーカーとして免疫組織学的に判別でき、形態はオリゴデンドロサイトの特徴を示す[12][13][14][35]。臨床的またはX線像により区別すること困難で、病理組織検査(生検検査)が確定診断の方法として用いられる[35]。世界保健機構(WHO)のガイドライン(グレードIからIV)では、オリゴデンドログリオーマは一般的にグレードIIとグレードIIIに分類されている[35][36]。治療法は手術、放射線治療、化学療法が挙げられる。近年、オリゴデンドログリオーマ(グリオーマ前駆細胞)、オリゴデンドロサイト前駆細胞において、Olig2転写因子のSer10, 13, 14のリン酸化状態がp53のアセチル化を阻害し、前駆細胞の増殖を促進することが報告され、オリゴデンドログリオーマ(グリオーマ前駆細胞)発症機構が明らかにされつつある [28][37][38]。

関連項目

 神経管、神経上皮、神経幹細胞、グリア細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイト前駆細胞、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、上衣細胞、シュワン細胞、エピジェネティクス、miRNA

参考文献

1. Sherwood CC, Stimpson CD, Raghanti MA, Wildman DE, Uddin M, Grossman LI, Goodman M, Redmond JC, Bonar CJ, Erwin JM, Hof PR. Evolution of increased glia-neuron ratios in the human frontal cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Sep 12;103(37):13606-11. Epub 2006 Aug 28. PMID: 16938869

2. Rowitch DH. Glial specification in the vertebrate neural tube. Nat Rev Neurosci. 2004 May;5(5):409-19. PMID: 15100723

3. FUJITA S. AN AUTORADIOGRAPHIC STUDY ON THE ORIGIN AND FATE OF THE SUB-PIAL GLIOBLAST IN THE EMBRYONIC CHICK SPINAL CORD. J Comp Neurol. 1965 Feb;124:51-9. PMID: 14304273

4. Fujita S, Tsuchihashi Y, Kitamura T. Origin, morphology and function of the microglia. Prog Clin Biol Res. 1981;59A:141-69. PMID: 6170989

5. Nakai J, Fujita S. Early events in the histo- and cytogenesis of the vertebrate CNS. Int J Dev Biol. 1994 Jun;38(2):175-83. PMID: 7981027

6. Kessaris N, Pringle N, Richardson WD. Specification of CNS glia from neural stem cells in the embryonic neuroepithelium. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Jan 12;363(1489):71-85.

7. Kriegstein A, Alvarez-Buylla A. The glial nature of embryonic and adult neural stem cells. Annu Rev Neurosci. 2009;32:149-84. PMID: 19555289

8. Rowitch DH, Kriegstein AR. Developmental genetics of vertebrate glial-cell specification. Nature. 2010 Nov 11;468(7321):214-22. PMID: 21068830

9. Masahira N, Takebayashi H, Ono K, Watanabe K, Ding L, Furusho M, Ogawa Y, Nabeshima Y, Alvarez-Buylla A, Shimizu K, Ikenaka K. Olig2-positive progenitors in the embryonic spinal cord give rise not only to motoneurons and oligodendrocytes, but also to a subset of astrocytes and ependymal cells. Dev Biol. 2006 May 15;293(2):358-69. Epub 2006 Apr 3. PMID: 16581057

10. Ono K, Takebayashi H, Ikenaka K. Olig2 transcription factor in the developing and injured forebrain; cell lineage and glial development. Mol Cells. 2009 Apr 30;27(4):397-401. Epub 2009 Apr 13. Mol Cells. 2009 Apr 30;27(4):397-401. Epub 2009 Apr 13. PMID: 19390819

11. Ritter MR, Banin E, Moreno SK, Aguilar E, Dorrell MI, Friedlander M. Myeloid progenitors differentiate into microglia and promote vascular repair in a model of ischemic retinopathy. J Clin Invest. 2006 Dec;116(12):3266-76. Epub 2006 Nov 16. PMID: 17111048

12. Kesari S, Stiles CD. The bad seed: PDGF receptors link adult neural progenitors to glioma stem cells. Neuron. 2006 Jul 20;51(2):151-3. PMID: 16846849

13. Ligon KL, Fancy SP, Franklin RJ, Rowitch DH. Olig Gene Function in CNS Development and Disease. Glia. 2006 Jul;54(1):1-10. PMID: 16652341

14. Ligon KL, Huillard E, Mehta S, Kesari S, Liu H, Alberta JA, Bachoo RM, Kane M, Louis DN, Depinho RA, Anderson DJ, Stiles CD, Rowitch DH. Olig2-regulated lineage-restricted pathway controls replication competence in neural stem cells and malignant glioma. Neuron. 2007 Feb 15;53(4):503-17. PMID: 17296553

15. Freda DM, Andree SG. Timing is everyting: Making Neuron versus Glia in the Developing Cortex. Neuron. 2007 May 3;54: 357-369.

16. Lee JC, Rao MS, et al: Gliogenesis in the Central Nervous System. Glia. 2000;30: 105-121.

17. Liu Y, Rao MS et al: CD44 expression identifies astrocyte-restricted precursor cell. Developmental Biology. 2004;276: 31-46.

18. Ge WP, Jan LY et al: Local generation of glia is a major astrocyte source in postnatal cortex. Nature. 2012;484(19): 376-381.

19. Kimelberg HK :Astrocytes in (Patho)Physiology of the Nervous System, Astrocyte Heterogeneity or Homogeneiry? Springer. 2009; 1-26.

20. Christion H et al: Identification of positionally distinct astrocyte subtypes whose identities are specified by a homeodomain code. Cell. 2008;133: 510-522.

21. Gallo V, Armstrong RC. Developmental and growth factor-induced regulation of nestin in oligodendrocyte lineage cells. J Neurosci. 1995 Jan;15(1 Pt 1):394-406. PMID: 7823144

22. Gard AL, Williams WC 2nd, Burrell MR. Oligodendroblasts distinguished from O-2A glial progenitors by surface phenotype (O4+GalC-) and response to cytokines using signal transducer LIFR beta. Dev Biol. 1995 Feb;167(2):596-608. PMID: 7875381

23. Zhou Q, Anderson DJ. The bHLH transcription factors OLIG2 and OLIG1 couple neuronal and glial subtype specification. Cell. 2002 Apr 5;109(1):61-73. PMID: 11955447

24. Lu QR, Sun T, Zhu Z, Ma N, Garcia M, Stiles CD, Rowitch DH. Common developmental requirement for Olig function indicates a motor neuron/oligodendrocyte connection. Cell. 2002 Apr 5;109(1):75-86. PMID: 11955448

25. Takebayashi H, Nabeshima Y, Yoshida S, Chisaka O, Ikenaka K, Nabeshima Y. The basic helix-loop-helix factor olig2 is essential for the development of motoneuron and oligodendrocyte lineages. Curr Biol. 2002 Jul 9;12(13):1157-63. PMID: 12121626

26. Nicolay DJ, Doucette JR, Nazarali AJ. Transcriptional control of oligodendrogenesis. Glia. 2007 Oct;55(13):1287-99. PMID: 17647291

27. Ye F, Chen Y, Hoang T, Montgomery RL, Zhao XH, Bu H, Hu T, Taketo MM, van Es JH, Clevers H, Hsieh J, Bassel-Duby R, Olson EN, Lu QR. HDAC1 and HDAC2 regulate oligodendrocyte differentiation by disrupting the beta-catenin-TCF interaction. Nat Neurosci. 2009 Jul;12(7):829-38. Epub 2009 Jun 7. PMID: 19503085

28. Gaber ZB, Novitch BG. All the embryo's a stage, and Olig2 in its time plays many parts. Neuron. 2011 Mar 10;69(5):833-5. PMID: 21382543

29. Li H, de Faria JP, Andrew P, Nitarska J, Richardson WD. Phosphorylation regulates OLIG2 cofactor choice and the motor neuron-oligodendrocyte fate switch. Neuron. 2011 Mar 10;69(5):918-29. PMID: 21382552

30. Li H, Richardson WD. Genetics meets epigenetics: HDACs and Wnt signaling in myelin development and regeneration. Nat Neurosci. 2009 Jul;12(7):815-7. PMID: 19554044

31. Dugas JC, Cuellar TL, Scholze A, Ason B, Ibrahim A, Emery B, Zamanian JL, Foo LC, McManus MT, Barres BA. Dicer1 and miR-219 Are required for normal oligodendrocyte differentiation and myelination. Neuron. 2010 Mar 11;65(5):597-611. PMID: 20223197

32. Zhao X, He X, Han X, Yu Y, Ye F, Chen Y, Hoang T, Xu X, Mi QS, Xin M, Wang F, Appel B, Lu QR. MicroRNA-mediated control of oligodendrocyte differentiation. Neuron. 2010 Mar 11;65(5):612-26.

33. Barca-Mayo O, Lu QR. Fine-Tuning Oligodendrocyte Development by microRNAs. Front Neurosci. 2012;6:13. Epub 2012 Feb 6. PMID: 22347159

34. 南山堂医学大事典第19版(電子版), 神経膠腫より, 2006

35. Wikipedia, Origodendroglioma

36. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97-109. Epub 2007 Jul 6. PMID: 17618441

37. Marie Y, Sanson M, Mokhtari K, Leuraud P, Kujas M, Delattre JY, Poirier J, Zalc B, Hoang-Xuan K. OLIG2 as a specific marker of oligodendroglial tumour cells. Lancet. 2001 Jul 28;358(9278):298-300. PMID: 11498220

38. Lu QR, Park JK, Noll E, Chan JA, Alberta J, Yuk D, Alzamora MG, Louis DN, Stiles CD, Rowitch DH, Black PM. Oligodendrocyte lineage genes (OLIG) as molecular markers for human glial brain tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Sep 11;98(19):10851-6. Epub 2001 Aug 28. PMID: 11526205