「グルタミン酸仮説」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年1月19日　原稿完成日：2017年月日<br>

 

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　[[統合失調症]]での[[グルタミン酸]][[神経伝達]]の異常を最初に提唱したのは、[[wj:ウルム大学|Ulm大学]]のKimらで1980年のことである<ref name=ref1><pubmed>6108541</pubmed></ref>。Kimらは、20例の統合失調症と44例の対照を調べ、[[髄液]]のグルタミン酸濃度が患者で対照のおよそ1/2まで減少していることを報告した。彼らは、統合失調症ではグルタミン酸神経系に機能不全があってグルタミン酸の遊出が低下していると考察し、グルタミン酸仮説を提唱した。しかしその後の研究では、同様の髄液所見は再現されなかった<ref name=ref2><pubmed>6123303</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>6121307</pubmed></ref>。

　グルタミン酸仮説は神経生理学的にも支持されており、その根拠として統合失調症における[[プレパルス・インヒビション]] ([[prepulse inhibition]], [[PPI]])の減弱があげられている。PPIとは、大きな音を聞かせたときの[[驚愕反応]]が、音刺激直前 (50-500 ms) に小さい音を先行させることで抑制される現象のことである。1978年にBraffらが、12例の統合失調症が20例の対照よりPPIが小さいことを報告し<ref name=ref7><pubmed>693742</pubmed></ref>、統合失調症の情報処理障害・認知障害を反映していると考察した。

　PPIの障害は、その後多くの報告で再現され、[[統合失調型人格障害]]<ref name=ref8><pubmed>8238643</pubmed></ref>、患者の第1度近親者<ref name=ref9><pubmed>11007721</pubmed></ref>でも認められることから、脳内の病態が臨床症状として表現される以前の、より原因の近くに位置する神経機能障害を反映すると考えられている。つまり、PPIの減弱は統合失調症における[[エンドフェノタイプ]] ([[endophenotype]])（[[中間表現型]]）とされている。

　1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオンチャネル型]]であり、もうひとつはGタンパク質<ref group="注">'''[[Gタンパク質]]'''：[[GTP]]（[[グアノシン三燐酸]]）結合タンパク質のことで、受容体にはGタンパク質と共役するタイプとしないタイプがある。神経伝達物質が[[Gタンパク質共役型受容体]]と結合すると、Gタンパク質と共役してGTPの結合に伴った細胞内シグナル伝達機能が変化する。</ref>と共役する代謝調節型である。

　イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA]]（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体|カイニン酸型]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示す[[SNP]]も報告された。

　NRG1は、中枢神経を含む多くの臓器で発現しており、胎生期には[[神経移動]] (migration) <ref group="注">'''migration''': [[大脳皮質]]の神経細胞は、[[脳室帯]]という[[脳室]]に面した部位で誕生する。最終分裂を終えた神経細胞は、[[胎生期]]11-17日頃に表層へ向かって移動し皮質に6層構造を形成する。この神経細胞の移動がmigrationである。統合失調症では、migrationの障害を示唆する証拠がかねてから報告されており、神経発達障害仮説の根拠の一部とされている。</ref>に影響を与える。成人の神経系では、NMDA型グルタミン酸受容体を含む神経伝達物質受容体の発現や活性化に影響している<ref name=ref49><pubmed></pubmed></ref>。Stefanssonらは、さらにNRG1と[[NRG1受容体]]遺伝子である[[Erb4]]の[[ノックアウトマウス]]<ref group="注">'''Erb4の[[ノックアウトマウス]]'''：[[マウス]]のNRG1受容体遺伝子にあたるErb4を、遺伝子操作によって発現できなくしたのがノックアウトマウスである。遺伝子は両方の親から一つずつ1対持っているが、両方ともノックアウトしたマウス（ホモ接合体）は生存できず死産してしまうため、片親からの遺伝子のみノックアウトしたマウス(ヘテロ接合体)が実験に用いられた。</ref>のヘテロ接合体を調べ、[[自発運動量]]の亢進やPPIの障害を報告した<ref name=ref57><pubmed></pubmed></ref>。さらに、NRG1のヘテロ接合体ではNMDA型グルタミン酸受容体密度が16％低下していることを確認した。

　6p25-24<ref name=ref18><pubmed>11096332</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>9774782</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>10686556</pubmed></ref>、6p23-22<ref name=ref19 /> <ref name=ref20 /> <ref name=ref21><pubmed>9129723</pubmed></ref>、6p21-24<ref name=ref22><pubmed>11126394</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>12140777</pubmed></ref>と多数の連鎖が報告されてきた。Straubらは、270家系1425名を用いて連鎖解析を行い、6p22.3に連鎖の最大LOD値2.22をみとめた<ref name=ref24><pubmed>12098102</pubmed></ref>。さらに、6p22領域の20のマーカーを用いて[[transmission disequilibrium test]] ([[TDT]])を行ったところ、単独でもハプロタイプ<ref group="注">'''ハプロタイプ'''：遺伝子間の距離が近いか、組み換えの置きにくい領域の遺伝子は、メンデルの独立の法則から外れて、遺伝子型が連動して伝播される。これら、複数の遺伝子座における対立遺伝子の組み合わせをハプロタイプと呼ぶ。</ref>でもこの領域にある[[dystrobrevin-binding protein 1]]（[[dysbindin]], [[DTNBP1]]）上にあるマーカーが有意に統合失調症と関連していた<ref name=ref59><pubmed></pubmed></ref>。DTNBP1はdystrophin<ref group="注">'''dystrophin'''：[[筋ジストロフィー|Duchenne/Becker型筋ジストロフィー]]の原因分子として同定されたdystrophinであるが、筋組織だけではなく中枢神経系でも発現していることが確認されている。また、筋ジストロフィー患者の病変は筋組織のみならず、[[認知障害]]や[[注意欠陥障害]]など中枢神経症状も認められた。dystrophinは[[シナプス]]形成や[[神経終末]]の伝達調節を行っていることが明らかになっている。</ref>タンパク質複合体の1つで、脳内の[[PSD]] （postsynaptic densities）タンパク質と相互作用してNMDA型グルタミン酸受容体の活性を調節している。

　この領域の欠失が顔面や[[心臓]]の奇形をともなう[[VCSF]] （[[velo-cardio-facial syndrome]]）を来たす。VCSFの20-30％が統合失調症や類縁精神疾患を発症することから、22q11には統合失調症の感受性遺伝子が存在すると考えられていた。また、複数の施設もこの領域に連鎖を報告していた<ref name=ref30><pubmed>7909992</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>7485255</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>8178837</pubmed></ref>。

　Liuらは、VCSFで欠失が共通しやすい22q11の1.5 Mの領域について、18のSNPを用いてTDTと[[HHRR]]（[[haplotype-based haplotype relative risk]]）解析を行った結果、[[プロリン脱水素酵素]] ([[proline dehydrogenase]], [[PRODH]]）のSNPおよびハプロタイプが有意に統合失調症に関連していると報告した<ref name=ref33><pubmed>11891283</pubmed></ref>。22q11の微小欠失は、一般人口でも0.025％の頻度で生じるが、統合失調症では2％と頻度が高い。さらに、統合失調症でも13歳以下に発症する小児発症例では6％と特に頻度が高い。そこでLiuらは、患者を若年発症と成人発症に分けて検討し、PRODHとの関連における統計的有意水準および相対危険率の両方が、若年発症例で上昇することを報告した<ref name=ref33 />。このPRODHは、[[プロリン]]を[[Δ1-ピロリン-5-カルボン酸]]（P5C）に変換し、P5Cはさらに還元されてグルタミン酸になる。

　これまでのポジショナルクローニングによって絞り込まれた遺伝子と異なり、遺伝子改変動物の行動解析から[[カルシニューリン]] ([[calcineurin]], CN）が統合失調症との関連が示唆された。Miyakawaらは、CNのノックアウトマウスで、[[自発運動量]]の増大、[[社会性行動]]の減少、PPIの障害など統合失調症関連の行動異常を見出した<ref name=ref34><pubmed>12851457</pubmed></ref>。

　その結果に基づいて、ヒトDNAの遺伝子解析を行って統合失調症との関連が示された<ref name=ref35><pubmed>12851458</pubmed></ref>。興味深いことに、CNの4つのサブユニット、CN結合タンパク質7つ、機能的にCNと共役するタンパク質5つが、これまでに連鎖が示唆された染色体座位にそれぞれ一致して存在しているという<ref name=ref35 />。それらの中で、多施設から連鎖の報告が出ている染色体領域にのっているサブユニット遺伝子[[PPP3R1]]（calcineurin B subunit、染色体2p14）、[[PPP3CA]]（calcineurin A・subunit、染色体4q24）、[[PPP3CC]]（calcineurin A・subunit、染色体8q21.3）と結合タンパク質遺伝子[[FKBP5]]（[[FK506 binding protein 5]]、染色体6p21.31）について12例の患者を解析し、同定したSNPについてアメリカ人の210組のトリオ（罹患者とその両親）を用いてTDTを行った結果、PPP3CCで有意な関連が認められた<ref name=ref35 />。PPP3CCの5つのSNPからなるハプロタイプは、南アフリカの200組のトリオでも関連の傾向が認められた。