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==グルタミン酸関連受容体の遺伝子解析== | ==グルタミン酸関連受容体の遺伝子解析== | ||
グルタミン酸受容体は大きく2つに分類される。1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオン]] | グルタミン酸受容体は大きく2つに分類される。1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオン]]チャネル型であり、もうひとつはGタンパク質<sup>脚注1</sup>）と共役する代謝調節型である。イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、カイニン酸型、NMDA型の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示すSNPも報告された。 | ||
==グルタミン酸神経伝達に影響する可能性のある遺伝子の解析== | ==グルタミン酸神経伝達に影響する可能性のある遺伝子の解析== | ||
これまでに統合失調症で連鎖が報告された染色体領域は、10以上の染色体にわたっている。いったん連鎖が示唆された領域が、他施設により否定されることも多い。これは、統合失調症の異種性によるものとも、多重の統計処理を行う全ゲノムスキャンの偶然の偽陽性とも考えられている。したがって、複数の報告で追認された領域は偽陽性の可能性が低いといえる。このような複数の施設が追認した領域から、昨年来相次いで統合失調症と関連する遺伝子が絞り込まれてきた。これらの遺伝子は、それぞれグルタミン酸の神経伝達に関与する可能性が示唆された。 | これまでに統合失調症で連鎖が報告された染色体領域は、10以上の染色体にわたっている。いったん連鎖が示唆された領域が、他施設により否定されることも多い。これは、統合失調症の異種性によるものとも、多重の統計処理を行う全ゲノムスキャンの偶然の偽陽性とも考えられている。したがって、複数の報告で追認された領域は偽陽性の可能性が低いといえる。このような複数の施設が追認した領域から、昨年来相次いで統合失調症と関連する遺伝子が絞り込まれてきた。これらの遺伝子は、それぞれグルタミン酸の神経伝達に関与する可能性が示唆された。 | ||
染色体8pは、5つの人種にわたって複数のグループから連鎖が報告されてきた12,13,14,15)。Stefanssonらは、110例の患者を含む33家系を用いて連鎖解析を行い、8p12- | 染色体8pは、5つの人種にわたって複数のグループから連鎖が報告されてきた12,13,14,15)。Stefanssonらは、110例の患者を含む33家系を用いて連鎖解析を行い、8p12-21にLOD値<sup>脚注2</sup>）2.53を得た16)。その領域（5cM）からマイクロサテライトマーカーを75kb<sup>脚注3</sup>）間隔で選び、さらに感受性領域を絞り込んだ。その結果、600 kbにわたる２つのハプロタイプが複数の家系で共有されていた。その領域にコードされていた遺伝子がneuregulin-1 （NRG1）であった16)。彼らはNRG1上に同定された181の一塩基置換（single nucleotide polymorphism: SNP）について、394例の患者と478例の対照をタイピングしたが、いくつかのSNPで弱い有意差がみられたものの、どれもアミノ酸置換を伴わないものやスプライスサイトからはずれたものであった。しかし、ハプロタイプ解析では5’端の12のSNPと４つのマイクロサテライトマーカーからなるハプロタイプに有意差が見られ、これを統合失調症のリスクハプロタイプ（オッズ比2.2）であると報告した。NRG1は、中枢神経を含む多くの臓器で発現しており、胎生期には神経細胞のmigration<sup>脚注4</sup>）に影響を与える。成人の神経系では、NMDA受容体を含む神経伝達物質受容体の発現や活性化に影響している49)。Stefanssonらは、さらにNRG1とNRG1受容体遺伝子であるErb4のノックアウトマウス<sup>脚注5</sup>）のヘテロ接合体を調べ、自発運動量の亢進やPPIの障害を報告した57)。さらに、NRG1のヘテロ接合体ではNMDA受容体密度が16％低下していることを確認した。 | ||
染色体6pは、6p25-24 18,19,20), 6p23-22 19,20,21), 6p21-24 22,23)と多数の連鎖が報告されてきた。Straubらは、270家系1425名を用いて連鎖解析を行い、6p22.3に連鎖の最大LOD値2.22をみとめた24)。さらに、6p22領域の20のマーカーを用いてtransmission disequilibrium test (TDT) | 染色体6pは、6p25-24 18,19,20), 6p23-22 19,20,21), 6p21-24 22,23)と多数の連鎖が報告されてきた。Straubらは、270家系1425名を用いて連鎖解析を行い、6p22.3に連鎖の最大LOD値2.22をみとめた24)。さらに、6p22領域の20のマーカーを用いてtransmission disequilibrium test (TDT)を行ったところ、単独でもハプロタイプ<sup>脚注6</sup>）でもこの領域にあるdystrobrevin-binding protein 1（dysbindin, DTNBP1）上にあるマーカーが有意に統合失調症と関連していた59)。DTNBP1はdystrophin<sup>脚注7</sup>）タンパク質複合体の1つで、脳内のPSD （postsynaptic densities）タンパク質と相互作用してNMDA受容体の活性を調節している。 | ||
染色体13q22-34も、複数のグループが連鎖を報告している12,13,25)。Chumakovらは、フランス系カナダ人の統合失調症213例と対照241例を用いて、13q34から5 | 染色体13q22-34も、複数のグループが連鎖を報告している12,13,25)。Chumakovらは、フランス系カナダ人の統合失調症213例と対照241例を用いて、13q34から5 Mb<sup>脚注3</sup>）にわたって191個のSNPについて関連地図を作成した26)。この領域に、統合失調症と関連を示したSNPの連続が65 kbと1400 kbにわたる２つの領域Bin A, Bin B<sup>脚注8</sup>）として検出された。183名ずつのロシア人患者・対照を用いて再検した結果、65 kbのBin Aにおける２つのSNPが再び有意な関連を示した。このBin AからG72遺伝子<sup>脚注9</sup>）が同定された26)。Yeast two hybrid法により、G72はD-amino acid oxidase（DAAO）と相互作用をすることが判明した。DAAOはD-serineの酸化酵素であるが、D-serineは脳内に内在していて27)、NMDA受容体をアロステリック<sup>脚注10</sup>）に活性化する。かつて、D-serineの不足が統合失調症で予測され、D-serineの患者への投与が試みられ、統合失調症の症状が改善したと報告された28)。2003年になって、統合失調症で血清中D-serineが対照より減少していることも報告された29)。Chumakovらは、さらにDAAOの４つのSNPも統合失調症と関連していることを報告した26)。G72とDAAOのリスクSNPを同時に持った個体のオッズ比（5.02）は、それぞれを単独に持った個体のオッズ比（1.89および1.04）の相加値を上回っていた。これは、12q24にコードされているDAAO遺伝子と、13q34のG72遺伝子が相乗的作用して統合失調症発症に寄与していると解釈され、個別遺伝子の独立した効果だけでなくepistatic<sup>脚注11</sup>）な効果も関与していることが推察された。 | ||
染色体22q11は、この領域の欠失が顔面や心臓の奇形をともなうVCSF （velo-cardio-facial syndrome）を来たす。VCSFの20-30％が統合失調症や類縁精神疾患を発症することから、22q11には統合失調症の感受性遺伝子が存在すると考えられていた。また、複数の施設もこの領域に連鎖を報告していた130,31,32)。Liuらは、VCSFで欠失が共通しやすい22q11の1.5 Mの領域について、18のSNPを用いてTDTとHHRR（haplotype-based haplotype relative risk）解析を行った結果、proline dehydrogenase（PRODH）のSNPおよびハプロタイプが有意に統合失調症に関連していると報告した33)。22q11の微小欠失は、一般人口でも0.025％の頻度で生じるが、統合失調症では2％と頻度が高い。さらに、統合失調症でも13歳以下に発症する小児発症例では6％と特に頻度が高い。そこでLiuらは、患者を若年発症と成人発症に分けて検討し、PRODHとの関連における統計的有意水準および相対危険率の両方が、若年発症例で上昇することを報告した33)。このPRODHは、プロリンをΔ1-ピロリン-5-カルボン酸（P5C）に変換し、P5Cはさらに還元されてグルタミン酸になる。 | 染色体22q11は、この領域の欠失が顔面や心臓の奇形をともなうVCSF （velo-cardio-facial syndrome）を来たす。VCSFの20-30％が統合失調症や類縁精神疾患を発症することから、22q11には統合失調症の感受性遺伝子が存在すると考えられていた。また、複数の施設もこの領域に連鎖を報告していた130,31,32)。Liuらは、VCSFで欠失が共通しやすい22q11の1.5 Mの領域について、18のSNPを用いてTDTとHHRR（haplotype-based haplotype relative risk）解析を行った結果、proline dehydrogenase（PRODH）のSNPおよびハプロタイプが有意に統合失調症に関連していると報告した33)。22q11の微小欠失は、一般人口でも0.025％の頻度で生じるが、統合失調症では2％と頻度が高い。さらに、統合失調症でも13歳以下に発症する小児発症例では6％と特に頻度が高い。そこでLiuらは、患者を若年発症と成人発症に分けて検討し、PRODHとの関連における統計的有意水準および相対危険率の両方が、若年発症例で上昇することを報告した33)。このPRODHは、プロリンをΔ1-ピロリン-5-カルボン酸（P5C）に変換し、P5Cはさらに還元されてグルタミン酸になる。 | ||
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==脚注== | ==脚注== | ||
# Gタンパク質：GTP（グアノシン三燐酸）結合タンパク質のことで、受容体にはGタンパク質と共役するタイプとしないタイプがある。神経伝達物質がGタンパク質共役型受容体と結合すると、Gタンパク質と共役してGTPの結合に伴った細胞内シグナル伝達機能が変化する。 | |||
# LOD値：遺伝子領域が疾患に連鎖している確率の指標で、logarithm of the oddsの略。連鎖解析において、遺伝子間の組み換え推定値を関数として算出される。LOD値が-2より小さいとき、その領域は疾患との連鎖が否定される。3より大きいとき95％の確率で連鎖していると結論づける。 | |||
# kb, Mb: ゲノムは塩基の連なりであり、1000塩基対の長さを１Kb（kilo-base），100万塩基対を１Mb (mega-base)と表示する。 | |||
# migration: 大脳皮質の神経細胞は、脳室帯という脳室に面した部位で誕生する。最終分裂を終えた神経細胞は、胎生期11-17日頃に表層へ向かって移動し皮質に6層構造を形成する。この神経細胞の移動がmigrationである。統合失調症では、migrationの障害を示唆する証拠がかねてから報告されており、神経発達障害仮説の根拠の一部とされている。 | |||
# Erb4のノックアウトマウス：マウスのNRG1受容体遺伝子にあたるErb4を、遺伝子操作によって発現できなくしたのがノックアウトマウスである。遺伝子は両方の親から一つずつ1対持っているが、両方ともノックアウトしたマウス（ホモ接合体）は生存できず死産してしまうため、片親からの遺伝子のみノックアウトしたマウス(ヘテロ接合体)が実験に用いられた。 | |||
# ハプロタイプ：遺伝子間の距離が近いか、組み換えの置きにくい領域の遺伝子は、メンデルの独立の法則から外れて、遺伝子型が連動して伝播される。これら、複数の遺伝子座における対立遺伝子の組み合わせをハプロタイプと呼ぶ。 | |||
# dystrophin：Duchenne/Becker型筋ジストロフィーの原因分子として同定されたdystrophinであるが、筋組織だけではなく中枢神経系でも発現していることが確認されている。また、筋ジストロフィー患者の病変は筋組織のみならず、認知障害や注意欠陥障害など中枢神経症状も認められた。dystrophinはシナプス形成や神経終末の伝達調節を行っていることが明らかになっている。 | |||
# BinA, BinB：191のSNPの中から、統合失調症とP<0.05の有意水準で関連したSNPがM1-M5と名づけられた5箇所1380kbにわたって分布しており、この領域をBinBと命名した。P<0.01で関連したM12とM22というSNPもBinBより染色体末端方向に65.9kbの間隔で同定され、ここがBinA領域と名づけられた。 | |||
# G72遺伝子：BinA領域をくまなく検索した結果、同定された2つの遺伝子がG72とG30と命名された。２つは、ゲノムの相同するストランドに逆向きにコードされており、G72がG30を包み込むような位置関係にあった。G72は、扁桃体、尾状核、脊髄などで発現していた。 | |||
# アロステリック：活性中心から離れた部位に基質と異なった分子が結合するとタンパクの高次構造などが変化して、酵素活性が調節されることをアロステリックな調節という。NMDA受容体では、Mg、glycine、D-serinなどがチャネル中心と離れた場所に結合して、チャネルの活性を変化させることから、アロステリックな調節が働いていると考えられている。 | |||
# epistatic：遺伝子の単独の効果がゲノム全体としての相互作用によって影響を受けることを、エピスタシスと呼ぶ。複数の遺伝子の表現型が、個々の遺伝子の相加的効果からはずれ非線形になる現象で、遺伝子座位間で相互作用が働いていると考えられる。 | |||