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アルツハイマー型認知症やうつ病でも「グルタミン酸仮説」がある。統合失調症の「グルタミン酸仮説」は、グルタミン酸作動性神経の機能不全が統合失調症の病態に関与するというものである。1980年にKimらが患者髄液中のグルタミン酸濃度が低いことを報告したのが始まりだが、Kimの髄液所見は再現されなかった。1970年代に解離性麻酔薬フェンサイクリジンの副作用が統合失調症の症状と酷似していること、フェンサイクリジンがNMDA受容体の遮断作用を有していたことから、グルタミン酸仮説は再浮上した。1990年代から急速に発展したゲノム研究でも、グルタミン酸関連の候補遺伝子で有意な関連を認めている。近年、辺縁系脳炎と緊張病の関連が議論されていたところ、辺縁系脳炎の一部から抗NMDA受容体抗体が同定され、グルタミン酸ニューロンへの自己抗体と緊張病の関連が示唆された。 | |||
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==歴史、根拠== | ==歴史、根拠== | ||
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1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオンチャネル型]]であり、もうひとつはGタンパク質<ref group="注">'''[[Gタンパク質]]'''：[[GTP]]（[[グアノシン3リン酸]]）結合タンパク質のことで、受容体にはGタンパク質と共役するタイプとしないタイプがある。神経伝達物質が[[Gタンパク質共役型受容体]]と結合すると、Gタンパク質と共役してGTPの結合に伴った細胞内シグナル伝達機能が変化する。</ref>と共役する代謝調節型である。 | 1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオンチャネル型]]であり、もうひとつはGタンパク質<ref group="注">'''[[Gタンパク質]]'''：[[GTP]]（[[グアノシン3リン酸]]）結合タンパク質のことで、受容体にはGタンパク質と共役するタイプとしないタイプがある。神経伝達物質が[[Gタンパク質共役型受容体]]と結合すると、Gタンパク質と共役してGTPの結合に伴った細胞内シグナル伝達機能が変化する。</ref>と共役する代謝調節型である。 | ||
イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA]]（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体|カイニン酸型]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示す[[SNP]] | イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA]]（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体|カイニン酸型]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示す[[SNP]]も報告された。36,989名の統合失調症と113,075名の健常対照を用いたGWAS(Genome-Wide Association Study)では、128カ所の1０8遺伝子に有意な関連が報告された<ref><pubmed>25056061</pubmed></ref>。これらには、グルタミン酸関連遺伝子GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1が含まれていた。 | ||
==グルタミン酸神経伝達に影響する可能性のある遺伝子の解析== | ==グルタミン酸神経伝達に影響する可能性のある遺伝子の解析== | ||
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我々もCN関連遺伝子を日本人統合失調症で網羅的に調べており、現在までに染色体8p上のCN関連遺伝子の関与を確認している（未発表）。CNのノックアウトマウスでは、NMDA型グルタミン酸受容体を介した[[海馬]]の[[長期抑圧現象]]が低下しており<ref name=ref36><pubmed>11733061</pubmed></ref>、CNもグルタミン酸神経系に機能的関連が示唆されている。 | 我々もCN関連遺伝子を日本人統合失調症で網羅的に調べており、現在までに染色体8p上のCN関連遺伝子の関与を確認している（未発表）。CNのノックアウトマウスでは、NMDA型グルタミン酸受容体を介した[[海馬]]の[[長期抑圧現象]]が低下しており<ref name=ref36><pubmed>11733061</pubmed></ref>、CNもグルタミン酸神経系に機能的関連が示唆されている。 | ||
==急性致死性緊張病== | |||
緊張病の一部に、高熱、チアノーゼ、昏迷をともない急速に死に至る場合があることが19世紀から知られていた。Stauderは、18歳から26歳の若年者に生じる致死性緊張病として27例を報告している<ref>'''Stauder KH.'''<br>Die todliche Katatonie. <br>''Arch Psychiatr'' 102: 614 1934</ref>。2011年にDalmauは、辺縁系脳炎でNMDA(N-methyl D-aspartate)受容体に対する抗体を検出する病態を抗NMDA受容体脳炎と提唱した<ref><pubmed>21163445</pubmed></ref>。脳炎なので様々な精神症状も呈するが、発熱、チアノーゼ、てんかん発作などから死に至る場合もある。腫瘍をもった個体が腫瘍を非自己として抗体を産生し、腫瘍を標的とした抗体が中枢神経を抗原と誤認して交叉免疫を生じる神経症状を傍腫瘍症候群と呼ぶ。当初、抗NMDA受容体脳炎も卵巣奇形腫を合併する症例で報告されたので傍腫瘍性脳炎と考えられていた。しかし、腫瘍を伴わない自己免疫症例も報告された。2013年、Steinerらは統合失調症と診断された12例から抗NMDA受容体抗体を検出し注目された<ref><pubmed>23344076</pubmed></ref>。それは、急性致死性緊張病の一部が抗NMDA受容体脳炎だった可能性が浮上したからである。グルタミン酸仮説は、緊張病の一部にあてはまる可能性が示唆されている。 | |||
==参考文献== | ==参考文献== | ||