「ケタミン」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年8月5日　原稿完成日：2020年X月X日<br>

　ケタミンは[[wj:不斉炭素|不斉炭素]]を有するため、二つの[[wj:光学異性体|光学異性体]]を有する。NMDA型グルタミン酸受容体への親和性は、[[ケタミン|(S)-ケタミン]]の方が[[ケタミン|(R)-ケタミン]]より3-4倍程度強いことが知られており<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>（2）、ヨーロッパや中国では(S)-ケタミンは麻酔薬（麻酔作用は、NMDA型グルタミン酸受容体遮断作用が関与）として使用されている。一方、米国や日本では、(S)-ケタミンは麻酔薬として認可されていない。

　麻酔薬として[[wj:静脈投与|静脈投与]]量と[[wj:筋肉注射|筋肉注射]]用がある。静注としては、[[アトロピン]]の前投与後、初回体重あたり1-2 mg/kgを緩徐（1分間以上）に静注し、必要に応じて初回量と同じ量又は半量を追加する。例えば、成人に静注した場合、0.5 ～1分で手術可能な麻酔状態が得られ、麻酔作用は5～10分前後持続する。静注用ケタミンの重大な副作用は、[[wj:急性心不全|急性心不全]]（頻度不明）、呼吸抑制（2.5％）、無呼吸（頻度不明）、舌根沈下（頻度不明）、[[痙攣]]（0.4％）、覚醒時反応（悪夢、浮遊感覚などの解離症状や幻覚あるいは興奮、錯乱状態など）などがある。その他の副作用（1.5%以上）に、[[頭痛]]、[[夢]]、[[wj:発疹|発疹]]、[[悪心]]・[[嘔吐]]、[[食思不振]]、[[発熱]]、[[発汗]]、[[悪寒]]などがある。

　ケタミンの主の薬理作用は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA型グルタミン酸受容体の拮抗作用であることから、多くの研究者はケタミンの抗うつ作用はNMDA型グルタミン酸受容体の拮抗作用と信じており、海外の幾つかの製薬企業がNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬を開発した。しかしながら、ケタミン以外のNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬は、うつ病患者においてケタミン様の強力は抗うつ効果を示さず、開発中止に追い込まれた<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020a><pubmed>32224141</pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed>31699965</pubmed></ref>。興味深い事に、強力で選択性の高いNMDA型グルタミン酸受容体[[拮抗薬]][[(+)-MK-801]] (dizocilpine)は、うつ病患者において抗うつ効果を示さなかった<ref name=Hashimoto2020a><pubmed>32224141</pubmed></ref>。さらに、これまで実施されたケタミンの臨床試験結果から、ケタミン投与後の解離症状は、ケタミンの抗うつ効果には関連ないことが判ってきた。以上の事から、Hashimotoらはケタミンの抗うつ効果におけるNMDA型グルタミン酸受容体拮抗作用以外の関与を考える必要性を提唱した<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020b><pubmed>32430328</pubmed></ref><ref name=Hashimoto2020a><pubmed>32224141</pubmed></ref><ref name=Yang2019><pubmed>31699965</pubmed></ref> <ref name=橋本謙二2020c>'''橋本謙二 (2020)'''<br>NMDA型グルタミン酸受容体はケタミンの抗うつ効果に関係しているか？<br>臨床精神薬理 23, 787-792.</ref><ref name=公益社団法人日本麻酔科学会2015>'''公益社団法人日本麻酔科学会(2015)'''<br>麻酔薬および麻酔関連薬使用ガイドライン 第3版 第4訂</ref>。

　2010年に米国[[wj:Yale大学|Yale大学]]の[[w:Ronald S. Duman|Ronald S. Duman]]博士らは、ケタミンの抗うつ作用に細胞内[[mechanistic target of rapamycin]] ([[mTOR]])系が関与している事を報告した<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref>。一方、ケタミンの抗うつ作用にmTOR系が関与しないという反論も報告された<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref><ref name=Autry2011><pubmed>21677641</pubmed></ref> 。Hashimotoらのグループは、mTOR系は(S)-ケタミンの抗うつ作用には関与するが、(R)-ケタミンの抗うつ作用には関与しないことを報告した<ref name=Yang2018><pubmed>28651788</pubmed></ref> 。2020年に、Yale大学の同グループは、mTORの阻害薬[[ラパマイシン]]が、治療抵抗性うつ病患者に対するケタミンの抗うつ効果をブロックせず、逆に増強することを発表した<ref name=Yang2018><pubmed>28651788</pubmed></ref> 。ケタミンの抗うつ作用におけるmTOR系の役割については、今後詳細に検討する必要がある。

　2011年に、米国Southwestern大学の[[w:Lisa Monteggia|Lisa M. Monteggia]]博士（現：[[ヴァンダービルト大学|Vanderbilt University]]）らは、ケタミンの抗うつ効果には、[[脳由来神経栄養因子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]]）が関与していることを報告した<ref name=Abdallah2020a><pubmed>32092760</pubmed></ref> 。Hashimotoらのグループも、二つのケタミン異性体の抗うつ効果は、[[TrkB受容体]]拮抗薬でブロックされることから、BDNF-TrkB系が重要であることを報告した<ref name=Yang2015><pubmed>26327690</pubmed></ref>。ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF-TrkB系の役割は、多くの研究グル-プから追試されており、ケタミンの持続効果（1週間以上持続）に関与していると推測されている。

　2019年に、米国Maryland大学と米国衛生研究所のグループは、(2R,6R)-HNKの生成は（R）-ケタミンの作用に一部関与しているかもしれないとした<ref name=Zanos2019><pubmed>30941749</pubmed></ref> 。一方、同グループは2020年に、治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床試験において、ケタミンの抗うつ効果と血液中(2R,6R)-HNK濃度との間には負の相関があるという、(2R,6R)-HNKがケタミンの抗うつ作用に関与するという仮説とは逆の結果が報告され<ref name=Zanos2019><pubmed>30941749</pubmed></ref>、抗うつ薬としての(2R,6R)-HNKの開発に対して疑問も提起されている<ref name=Farmer2020><pubmed>32252062</pubmed></ref>。米国衛生研究所のCarlos Zarate博士らが、(2R,6R)-HNKの臨床試験を計画しているという<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref>。

　なお、[[マウス]]を用いた[[強制水泳試験]]や[[尾懸垂試験]]は、うつ病患者の抗うつ効果を必ずしも予測しないので、注意が必要である<ref name=Abdallah2020b><pubmed>32291407</pubmed></ref>。現時点でケタミンやケタミン異性体の抗うつ効果の詳細な作用機序は明らかでないが、将来、ケタミンの新規治療ターゲットが同定されれば、ケタミンの副作用を有さない新規抗うつ薬の創製につながると期待される。

　前述の通り、ミシガン大学のEdward F. Domino博士らは、PCPやケタミンをヒトに投与すると統合失調症と酷似した症状が出現することを報告した<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref><ref name=Domino1965><pubmed>14296024</pubmed></ref>が、その後、米国でPCPの乱用が問題になった際、PCP使用者は、統合失調症と酷似した症状を有することから、統合失調症のPCPモデルが提唱された<ref name=Javitt1991><pubmed>1654746</pubmed></ref> 。1994年にイェール大学のJohn H. Krystal博士らは、ケタミンを健常者に投与すると、統合失調症の全ての症状（[[陽性症状]]、[[陰性症状]]、[[認知機能障害]]）を引き起こすことを報告した<ref name=Krystal1994><pubmed>8122957</pubmed></ref>。米国では、健常者にケタミンを投与して統合失調症様の症状を引き起こし、脳での生化学的変化や候補薬剤（抗精神病薬）の評価に幅広く使用されている。後述するが、ケタミンは治療抵抗性うつ病の治療に適応外使用されているが、うつ病患者の認知機能障害を悪化させず、逆に改善する作用がある。以上の事から、ヒトの認知機能に対するケタミンの作用は、今後、詳細に検討する必要がある。