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<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0206369 橋本 謙二]</font><br>
<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0206369 橋本 謙二]</font><br>
''千葉大学 社会精神保健教育研究センター''<br>
''千葉大学 社会精神保健教育研究センター''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2020年8月5日 原稿完成日:2020年X月X日<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2020年8月5日 原稿完成日:2020年8月25日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史](順天堂大学大学院医学研究科 精神・行動科学/医学部精神医学講座)<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史](順天堂大学大学院医学研究科 精神・行動科学/医学部精神医学講座)<br>
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 ケタミンの麻酔・鎮痛作用および上記の副作用(解離症状、精神病症状)は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA型グルタミン酸受容体の拮抗作用によると考えられている<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>。NMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬のヒトにおける精神病惹起作用は、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]遮断作用の強さに比例しているため、[[統合失調症]]の[[グルタミン酸仮説(統合失調症)|NMDA型グルタミン酸受容体機能低下仮説]]が提唱されている<ref name=Javitt1991><pubmed>1654746</pubmed></ref>。またケタミンは、[[オピオイド受容体]]、[[シグマ受容体]]などにも弱い親和性を有する<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>。
 ケタミンの麻酔・鎮痛作用および上記の副作用(解離症状、精神病症状)は、グルタミン酸受容体の一つであるNMDA型グルタミン酸受容体の拮抗作用によると考えられている<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>。NMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬のヒトにおける精神病惹起作用は、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]遮断作用の強さに比例しているため、[[統合失調症]]の[[グルタミン酸仮説(統合失調症)|NMDA型グルタミン酸受容体機能低下仮説]]が提唱されている<ref name=Javitt1991><pubmed>1654746</pubmed></ref>。またケタミンは、[[オピオイド受容体]]、[[シグマ受容体]]などにも弱い親和性を有する<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>。


 ケタミンは[[wj:不斉炭素|不斉炭素]]を有するため、二つの[[wj:光学異性体|光学異性体]]を有する。NMDA型グルタミン酸受容体への親和性は、[[ケタミン|(S)-ケタミン]]の方が[[ケタミン|(R)-ケタミン]]より3-4倍程度強いことが知られており<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>(2)、ヨーロッパや中国では(S)-ケタミンは麻酔薬(麻酔作用は、NMDA型グルタミン酸受容体遮断作用が関与)として使用されている。一方、米国や日本では、(S)-ケタミンは麻酔薬として認可されていない。
 ケタミンは[[wj:不斉炭素|不斉炭素]]を有するため、二つの[[wj:光学異性体|光学異性体]]を有する。NMDA型グルタミン酸受容体への親和性は、[[ケタミン|(S)-ケタミン]]の方が[[ケタミン|(R)-ケタミン]]より3-4倍程度強いことが知られており<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref>、ヨーロッパや中国では(S)-ケタミンは麻酔薬(麻酔作用は、NMDA型グルタミン酸受容体遮断作用が関与)として使用されている。一方、米国や日本では、(S)-ケタミンは麻酔薬として認可されていない。


== 代謝 ==
== 代謝 ==
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====抗うつ作用の機序 ====
====抗うつ作用の機序 ====
=====mechanistic target of rapamycin系 =====
=====mechanistic target of rapamycin系 =====
 2010年に米国[[wj:Yale大学|Yale大学]]の[[w:Ronald S. Duman|Ronald S. Duman]]博士らは、ケタミンの抗うつ作用に細胞内[[mechanistic target of rapamycin]] ([[mTOR]])系が関与している事を報告した<ref name=Li2010><pubmed> 20724638 </pubmed></ref>。一方、ケタミンの抗うつ作用にmTOR系が関与しないという反論も報告された<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref><ref name=Autry2011><pubmed>21677641</pubmed></ref> 。Hashimotoらのグループは、mTOR系は(S)-ケタミンの抗うつ作用には関与するが、(R)-ケタミンの抗うつ作用には関与しないことを報告した<ref name=Yang2018><pubmed>28651788</pubmed></ref> 。2020年に、Yale大学の同グループは、mTORの阻害薬[[ラパマイシン]]が、治療抵抗性うつ病患者に対するケタミンの抗うつ効果をブロックせず、逆に増強することを発表した<ref name=Yang2018><pubmed>28651788</pubmed></ref> 。ケタミンの抗うつ作用におけるmTOR系の役割については、今後詳細に検討する必要がある。
 2010年に米国[[wj:Yale大学|Yale大学]]の[[w:Ronald S. Duman|Ronald S. Duman]]博士らは、ケタミンの抗うつ作用に細胞内[[mechanistic target of rapamycin]] ([[mTOR]])系が関与している事を報告した<ref name=Li2010><pubmed> 20724638 </pubmed></ref>。一方、ケタミンの抗うつ作用にmTOR系が関与しないという反論も報告された<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref><ref name=Autry2011><pubmed>21677641</pubmed></ref> 。Hashimotoらのグループは、mTOR系は(S)-ケタミンの抗うつ作用には関与するが、(R)-ケタミンの抗うつ作用には関与しないことを報告した<ref name=Yang2018><pubmed>28651788</pubmed></ref> 。2020年に、Dumanらは、mTORの阻害薬[[ラパマイシン]]が、治療抵抗性うつ病患者に対するケタミンの抗うつ効果をブロックせず、逆に増強することを発表した<ref name=Abdallah2020a><pubmed>32092760</pubmed></ref>。ケタミンの抗うつ作用におけるmTOR系の役割については、今後詳細に検討する必要がある。


===== 脳由来神経栄養因子 =====
===== 脳由来神経栄養因子 =====
 2011年に、米国Southwestern大学の[[w:Lisa Monteggia|Lisa M. Monteggia]]博士(現:[[ヴァンダービルト大学|Vanderbilt University]])らは、ケタミンの抗うつ効果には、[[脳由来神経栄養因子]]([[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]])が関与していることを報告した<ref name= Autry2011><pubmed>21677641</pubmed></ref><ref name=Abdallah2020a><pubmed>32092760</pubmed></ref> 。Hashimotoらのグループも、二つのケタミン異性体の抗うつ効果は、[[TrkB受容体]]拮抗薬でブロックされることから、BDNF-TrkB系が重要であることを報告した<ref name=Yang2015><pubmed>26327690</pubmed></ref>。ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF-TrkB系の役割は、多くの研究グル-プから追試されており、ケタミンの持続効果(1週間以上持続)に関与していると推測されている。
 2011年に、米国Southwestern大学の[[w:Lisa Monteggia|Lisa M. Monteggia]]博士(現:[[ヴァンダービルト大学|Vanderbilt University]])らは、ケタミンの抗うつ効果には、[[脳由来神経栄養因子]]([[brain-derived neurotrophic factor]], [[BDNF]])が関与していることを報告した<ref name=Autry2011><pubmed>21677641</pubmed></ref>。Hashimotoらのグループも、二つのケタミン異性体の抗うつ効果は、[[TrkB受容体]]拮抗薬でブロックされることから、BDNF-TrkB系が重要であることを報告した<ref name=Yang2015><pubmed>26327690</pubmed></ref>。ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF-TrkB系の役割は、多くの研究グル-プから追試されており、ケタミンの持続効果(1週間以上持続)に関与していると推測されている。


===== トランスフォーミング成長因子 =====
===== トランスフォーミング成長因子 =====
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 2016年に米国Maryland大学と米国衛生研究所のグループが、ケタミンの抗うつ効果は、ケタミン自体でなく、(R)-ケタミンから代謝される[[(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン]]([[hydroxynorketamine]], HNK)であるとNature誌に報告した<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref>。(2R,6R)-HNKは(R)-ケタミンの主代謝物ではないが、この論文では、ケタミンと同じ投与量(10 mg/kg)で抗うつ効果を確認している<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref>。一方、Hashimotoらのグループは、(2R,6R)-HNKの生成はケタミンの抗うつ効果には必須でないと報告した<ref name=Chang2018><pubmed>29893929</pubmed></ref><ref name=Shirayama2018><pubmed>29155993</pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2018><pubmed>29802366</pubmed></ref><ref name=Yang2017><pubmed>28104224</pubmed></ref><ref name=Zhang2018a><pubmed>29997397</pubmed></ref><ref name=Zhang2018b><pubmed>30215218</pubmed></ref>。
 2016年に米国Maryland大学と米国衛生研究所のグループが、ケタミンの抗うつ効果は、ケタミン自体でなく、(R)-ケタミンから代謝される[[(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン]]([[hydroxynorketamine]], HNK)であるとNature誌に報告した<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref>。(2R,6R)-HNKは(R)-ケタミンの主代謝物ではないが、この論文では、ケタミンと同じ投与量(10 mg/kg)で抗うつ効果を確認している<ref name=Zanos2016><pubmed>27144355</pubmed></ref>。一方、Hashimotoらのグループは、(2R,6R)-HNKの生成はケタミンの抗うつ効果には必須でないと報告した<ref name=Chang2018><pubmed>29893929</pubmed></ref><ref name=Shirayama2018><pubmed>29155993</pubmed></ref><ref name=Yamaguchi2018><pubmed>29802366</pubmed></ref><ref name=Yang2017><pubmed>28104224</pubmed></ref><ref name=Zhang2018a><pubmed>29997397</pubmed></ref><ref name=Zhang2018b><pubmed>30215218</pubmed></ref>。


 2019年に、米国Maryland大学と米国衛生研究所のグループは、(2R,6R)-HNKの生成は(R)-ケタミンの作用に一部関与しているかもしれないとした<ref name=Zanos2019><pubmed>30941749</pubmed></ref> 。一方、同グループは2020年に、治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床試験において、ケタミンの抗うつ効果と血液中(2R,6R)-HNK濃度との間には負の相関があるという、(2R,6R)-HNKがケタミンの抗うつ作用に関与するという仮説とは逆の結果が報告され<ref name=Zanos2019><pubmed>30941749</pubmed></ref>、抗うつ薬としての(2R,6R)-HNKの開発に対して疑問も提起されている<ref name=Farmer2020><pubmed>32252062</pubmed></ref>。米国衛生研究所のCarlos Zarate博士らが、(2R,6R)-HNKの臨床試験を計画しているという<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref>。
 2019年に、米国Maryland大学と米国衛生研究所のグループは、(2R,6R)-HNKの生成は(R)-ケタミンの作用に一部関与しているかもしれないとした<ref name=Zanos2019><pubmed>30941749</pubmed></ref> 。一方、同グループは2020年に、治療抵抗性うつ病患者を対象とした臨床試験において、ケタミンの抗うつ効果と血液中(2R,6R)-HNK濃度との間には負の相関があるという、(2R,6R)-HNKがケタミンの抗うつ作用に関与するという仮説とは逆の結果が報告され<ref name=Farmer2020><pubmed>32252062</pubmed></ref>、抗うつ薬としての(2R,6R)-HNKの開発に対して疑問も提起されている<ref name=Abdallah2020><pubmed>32291407</pubmed></ref>。米国衛生研究所のCarlos Zarate博士らが、(2R,6R)-HNKの臨床試験を計画しているという<ref name=Hashimoto2019><pubmed>31215725</pubmed></ref>。


 なお、[[マウス]]を用いた[[強制水泳試験]]や[[尾懸垂試験]]は、うつ病患者の抗うつ効果を必ずしも予測しないので、注意が必要である<ref name=Abdallah2020b><pubmed>32291407</pubmed></ref>。現時点でケタミンやケタミン異性体の抗うつ効果の詳細な作用機序は明らかでないが、将来、ケタミンの新規治療ターゲットが同定されれば、ケタミンの副作用を有さない新規抗うつ薬の創製につながると期待される。
 なお、[[マウス]]を用いた[[強制水泳試験]]や[[尾懸垂試験]]は、うつ病患者の抗うつ効果を必ずしも予測しないので、注意が必要である<ref name=Reardon2019><pubmed>31337906</pubmed></ref>。現時点でケタミンやケタミン異性体の抗うつ効果の詳細な作用機序は明らかでないが、将来、ケタミンの新規治療ターゲットが同定されれば、ケタミンの副作用を有さない新規抗うつ薬の創製につながると期待される。


==副作用==
==副作用==
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==研究利用==
==研究利用==
=== 統合失調症モデル ===
=== 統合失調症モデル ===
 前述の通り、ミシガン大学のEdward F. Domino博士らは、PCPやケタミンをヒトに投与すると統合失調症と酷似した症状が出現することを報告した<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref><ref name=Domino1965><pubmed>14296024</pubmed></ref>が、その後、米国でPCPの乱用が問題になった際、PCP使用者は、統合失調症と酷似した症状を有することから、統合失調症のPCPモデルが提唱された<ref name=Javitt1991><pubmed>1654746</pubmed></ref> 。1994年にイェール大学のJohn H. Krystal博士らは、ケタミンを健常者に投与すると、統合失調症の全ての症状([[陽性症状]]、[[陰性症状]]、[[認知機能障害]])を引き起こすことを報告した<ref name=Krystal1994><pubmed>8122957</pubmed></ref>。米国では、健常者にケタミンを投与して統合失調症様の症状を引き起こし、脳での生化学的変化や候補薬剤(抗精神病薬)の評価に幅広く使用されている。後述するが、ケタミンは治療抵抗性うつ病の治療に適応外使用されているが、うつ病患者の認知機能障害を悪化させず、逆に改善する作用がある。以上の事から、ヒトの認知機能に対するケタミンの作用は、今後、詳細に検討する必要がある。
 前述の通り、ミシガン大学のEdward F. Domino博士らは、PCPやケタミンをヒトに投与すると統合失調症と酷似した症状が出現することを報告した<ref name=Domino2010><pubmed>20693870</pubmed></ref><ref name=Domino1965><pubmed>14296024</pubmed></ref>が、その後、米国でPCPの乱用が問題になった際、PCP使用者は、統合失調症と酷似した症状を有することから、統合失調症のPCPモデルが提唱された<ref name=Javitt1991><pubmed>1654746</pubmed></ref> 。1994年にイェール大学のJohn H. Krystal博士らは、ケタミンを健常者に投与すると、統合失調症の全ての症状([[陽性症状]]、[[陰性症状]]、[[認知機能障害]])を引き起こすことを報告した<ref name=Krystal1994><pubmed>8122957</pubmed></ref>。米国では、健常者にケタミンを投与して統合失調症様の症状を引き起こし、脳での生化学的変化や候補薬剤(抗精神病薬)の評価に幅広く使用されている。前述したように、ケタミンは治療抵抗性うつ病の治療に適応外使用されているが、うつ病患者の認知機能障害を悪化させず、逆に改善する作用がある。以上の事から、ヒトの認知機能に対するケタミンの作用は、今後、詳細に検討する必要がある。


=== 実験動物の手術時の麻酔薬ケタミンの使用 ===
=== 実験動物の手術時の麻酔薬ケタミンの使用 ===

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