「ゲフィリン」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年2月26日　原稿完成日：2015年月日<br>

{{box|text=

　ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA_A受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。

}}

注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>。]]

　93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。

　ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa²⁺/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref9 />（図3）。

[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像　（スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾　未取得''']]

　また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref9><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。

　加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。

　ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。