「コネクトーム」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/usotech 山形方人]</font><br>

''Harvard University'<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年x月x日　原稿完成日：2016年x月x日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/xxxx]（xxx）<br>

{{box|text=コネクトームは、神経系のすべての神経細胞が接続することでできた神経回路の全体を意味する。本来は、ある動物個体、あるいはある動物種の神経系において、全神経細胞の接続の総体を意味する概念である。しかしながら、神経系の一部で神経細胞が化学シナプスや電気シナプスで接続された局所的な接続ダイアグラム（Wiring diagram)に言及する場合にも、しばしば使われる。更に、神経細胞レベルでの接続だけでなく、脳の大まかな領域同士が接続する様相の説明にも使われている。'''コネクトミクス(connectomics)'''は、コネクトームを理解するための研究法、つまり実験、検出などの方法、その方法を適用した結果の解釈、そして複数の方法論を統合した研究の戦略についての概念である。}}

コネクトームは、生命科学分野で広く使われているゲノム（genome)、プロテオーム(proteome)などにならって、英語のconnect（ラテン語由来）とギリシア語の「完全、すべて、総体」を意味する接尾辞(-ome、ギリシア語-ωμα)を組み合わせた造語であり、英語の複数形は、connectomesである。コネクトームが、文献上、初めて使われたのは、2005年、Indiana大学のOlaf Spornsが、神経接続のマップを説明するために、ヒト・コネクトーム（Human Connectome）という概念を記述した論文である<ref>Sporns, Olaf; Tononi, Giulio; Kötter, Rolf (2005). "The Human Connectome: A Structural Description of the Human Brain". PLoS Computational Biology 1 (4): e42. Bibcode:2005PLSCB...1...42S. doi:10.1371/journal.pcbi.0010042. PMC 1239902. PMID 16201007. </ref>。それとは独立して、Lausanne大学病院のPatric Hagmannが、その博士論文の中で同時期に同様に言及しているとされる<ref>Hagmann, Patric (2005). From diffusion MRI to brain connectomics (Thesis). Lausanne: EPFL. doi:10.5075/epfl-thesis-3230. </ref>。特に、このコネクトームという概念が普及され始めたのは、2008年、Harvard大学のJeffrey W. LichtmanとJoshua R. Sanesによる共著総説論文の発表後である<ref>Lichtman, J; Sanes, J (2008). "Ome sweet ome: what can the genome tell us about the connectome?". Current Opinion in Neurobiology 18 (3): 346–53.</ref>。また、用語の定着には、Sebastian Seung（当時MIT、現Princeton大学）らのアウトリーチによる努力もあった<ref>Seung, S. (2013) Connectome: How the Brain's Wiring Makes Us Who We Are (Mariner Books)ISBN-10: 9780547678597 邦訳「コネクトーム:脳の配線はどのように「わたし」をつくり出すのか」草思社  セバスチャン・スン (著), 青木 薫 (翻訳)</ref>。しかし、これらの研究者の貢献は、あくまでコネクトームという用語を提案、普及、定着させたということで認知されるべきもので、コネクトームとは呼んでいないものの、それに相当する概念はこれらの研究者が提案する以前から存在していたと考えるべきであろう。その典型例は、1986年に発表されたJohn Whiteらによるセンチュウ（''Caenohabditis elegans''）という一つの生物の神経細胞の結合性を網羅的に記述した研究である（後述）<ref>White, J. G.; Southgate, E.; Thomson, J. N.; Brenner, S. (1986). "The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 314 (1165): 1–340. Bibcode:1986RSPTB.314....1W. doi:10.1098/rstb.1986.0056. PMID 22462104</ref>。

[[ファイル:Descartes3.jpg ‎|サムネイル|右|Descartes 「視覚と外部刺激への応答メカニズム」（1677年）目から入力した視覚情報が、つながった線で脳に伝えられているという仮説が表現されている。]]

[[ファイル:Cajalhippocampus.jpg|サムネイル|右|Santiago Rámon y Cajalによって描写されたゴルジ染色された海馬（1911年）。脳の組織が神経細胞から成立し、神経回路を作っていることを認識された。]]

このような研究手法は、Allen Brain InstituteのAllen Mouse Brain Connectivity Atlas（http://connectivity.brain-map.org/）[6]、Mouse Connectome Project (南カリフォルニア大学、http://www.mouseconnectome.org/）[7]、マカクサルのCoCoMac（ドイツ、http://cocomac.g-node.org/）[8]などで、まとめられているようなコネクトーム収集プロジェクトにつながっている。これらは、神経系の解剖学的知見と組織学的研究を組み合わせたものであり、解像度的にはマイクロメーター からサブマイクロメーターレベルの「メソスケール Mesoscale」のコネクトームの情報となっている。また、コネクトーム構築のもう一つのアプローチとしては、このような形態学的なアプローチとともに、電気生理学的アプローチ、更に[[光遺伝学]]、神経活動を間接的あるいは直接的に観察する細胞、組織レベルのアプローチ（カルシウム、活動電位、血流変化など）もある。しかし、現時点では、これらの方法論の多くは、大規模アプローチとしては適さず、局所的な回路に焦点を当てているか、あくまで予備的な解釈に用いられているのが現状である。

メソスケールのコネクトーム情報は、神経線維の走行や終末部位についての情報を大雑把に収集したものであり、シナプスレベルでの「ミクロスケール Microscale」の神経細胞間の結合性を記述したものではない。化学シナプスおよび電気シナプスを形態的に観察するためには、ナノメーターレベルの解像度がある電子顕微鏡が必要である。電子顕微鏡レベルで、ほぼ完全なコネクトーム解読に成功したのは、Sydney Brennerの大学院生であったJohn Whiteらによる小さなセンチュウCaenohabditis elegansの神経系である（1986年発表）[4]。センチュウの場合、体のサイズが小型で、神経細胞の数が少なく（雌雄同体で302個）、その結合性も個体差が少なくステレオタイプである（75%再現性があると言われる）ので、コネクトームの構築が可能であった。一方、神経系のサイズが大きく、非常に多くの細胞と、その結合性に多様性がある[[脊椎動物]]の神経系のコネクトームの構築は極めて困難である。ミクロスケールなコネクトーム構築には、電子顕微鏡で観察するための多数の連続切片を失うことなく作製し、撮影し、その画像を保存し、結合性を解析していくための技術開発が行われてきている。その結果、マウス網膜やマウス大脳視覚野の部分的なコネクトームなどが構築された。これらの情報を総合的に収集しているのは、Open Connectome Project（http://www.openconnectomeproject.org/）である。

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一方、Olaf Spornsによるヒト・コネクトームの提唱以来、脳の機能と病態を理解するためにヒトの脳で研究されているのは、メソレベルのコネクトームより更にスケールの大きな「マクロスケール Macroscale」のコネクトームである。これは小型の動物ではなく、ヒト、サル（[[マーモセット]]を含む）など比較的大型の動物での。脳の構造と機能が複雑に複数のレベルと脳の接続のモードを介して、リンクされているという認識に由来します。 ニューロンまたは神経集団が相互に作用する、またはどのように強いまたはそれらの相互作用がある向けることが可能な強力な自然な制約があります。 実際、人間の認知の基礎はコネクトームによって形作ら動的相互作用のパターンです。この情報を収集しているのは、Human Connectome Project（http://www.neuroscienceblueprint.nih.gov/connectome/)である。これには、非侵襲なテンソルMRIなどを中心に用い神経線維の走行など解剖学的な側面に注目しているThe Harvard/MGH-UCLA Project　（http://www.humanconnectomeproject.org/）、および脳におけるfMRIによる活動領域の検出やゲノム情報など機能的な側面に重点を置く国際プロジェクトThe WU-Minn Project （http://humanconnectome.org/）がある。いずれも、解像度が上がれば、メソスケールのコネクトームにも近づくが、非侵襲で得られる解像度は、最大でもミリメートル程度であり、侵襲的な方法で得られる解像度とは違いがある。

====１）生理学的方法====

生理学的な方法を利用し、神経細胞間の結合性を調べる。これには、複数神経細胞の全細胞記録法、ケージド神経伝達物質のレーザー光刺激法、光遺伝学、[[カルシウムイオン]]のセンサー（カルシウム感受性蛍光色素、GCaMP）、電位感受性センサーなどが利用される。将来的に、[[哺乳類]]の神経系全体のコネクトームの解明には大規模生理学に適した方法論の開発が必要である。<br />

====２）シリアル電子顕微鏡====

電子顕微鏡写真に基づき、形態的にコネクトームを構築することは、センチュウのコネクトーム構築でも利用された効果的な方法である。しかしながら、哺乳類の脳のようにサイズの大きな構造におけるコネクトームの構築では、薄い切片を失うことなく、巨大な数の電子顕微鏡写真撮影を行い、それぞれの写真上の神経細胞とその突起、結合性を、多数の写真上で逐一トレースしていく必要がある。その[[情報量]]は、ビッグデータの典型であり、方法論の開発が進められてきている。特に重要なのは、電子顕微鏡写真のトレースを一箇所間違えると、全く違う細胞をトレースすることになるという危険性があることである。そのため、Sebastian Seungらは、網膜のコネクトームを理解するために、ゲーム感覚で、神経細胞のコネクトーム構築に、一般市民を参加させようとするEyeWire（）と名付けたクラウドサイトを構築している。これは、現状では、ヒトという作業者の目で電子顕微鏡写真を見て、それをトレースしていくことが、最も確実であるという見地から実施されているものであり、将来は、人工知能などにより、コネクトーム構築の作業が自動化される可能性も高い。

[[ファイル:Fly.jpg|サムネイル|右|ショウジョウバエ視覚系　http://openconnecto.me/takemura13　doi: 10.1038/nature12450]]<br />

神経細胞を遺伝学的なレポーター（例、蛍光タンパク質）で標識し、神経細胞の形態と結合性を理解する方法論である。この方法論の特徴は、光学顕微鏡レベルでの観察が可能であるので、長い神経線維でつながった細胞同士のコネクトームの構築にも利用できることである。また、遺伝学的に標識できるため様々な神経細胞で特異的に発現するような遺伝子をドライバー（例、Cre、GAL4システム）を利用して、特定の神経回路のコネクトームについての知見を深めることができる。当初は、個々の神経細胞を蛍光タンパク質などで標識する方法が用いられていたが、コネクトーム構築には、多数の神経細胞を同時に観察する必要がある。そのために開発された方法論の１つが、Brainbowと呼ばれる技術である。この技術は、確率論的、いくつかの蛍光団（XFPを）の組み合わせの発現に 依存しています。 各ニューロンは、100以上の異なる色の理論上のパレットを実現するために、異なる比率で最大4つの異なる各XFPのランダムなコレク ションを表現しています。 ランダム化は、タンパク質[[Creリコンビナーゼ]]は、lox部位と呼ばれる短い（34ヌクレオチド）配列の対の間の反転または [[DNA]]の切除を触媒するのCre-lox組換えの巧妙なアプリケーション、によって達成されます。

[[ファイル:Brainbow.jpg|サムネイル|右|Brainbow]]

これらの遺伝学的なツールの利用には、[[トランスジェニック動物]]、ノックイン動物、そして各種ウイルスベクターを用いることができる。中でも、神経細胞に効率的に遺伝子導入が可能であるアデノ随伴ウイルス(AAV)は、広く用いられている。一方、CRISPR・CAS9によるゲノム編集技術の発達とともに、このような遺伝学的ツールは広汎に用いられるようになると予想される。

また、シナプス結合しているパートナーを調べるために、GRASPという方法が開発され、センチュウ、[[ショウジョウバエ]]などで利用されている。また、GRASP法の他にも、その感度の低さを補うことが可能なsplit HRP法が開発され、哺乳類の神経系でも利用できることが示された。<br />

前項、遺伝学的標識法と類似しているが、より積極的にシナプス結合している神経細胞を探査していくコネクトームの構築法である。その１つは、小麦胚レクチン（WGA）などが、前シナプス部の細胞に導入された物質が、細胞質を介して直接は繋がっていない後シナプス部にシナプスを介して移行（Trans-synaptic）するということを利用するものである。これは、歴史的には、物質そのものを注入することで行われてきたが、ウィルスベクター、[[トランスジェニックマウス]]のような形で、遺伝学的に利用することが可能になっている。

もう１つの重要なアプローチは、同様な性質を持ったウィルスベクターを利用することである。例えば、リポーター遺伝子を有するRabiesウィルスベクターは、Trans-synapticな移動をし、逆行性に輸送されることが知られており、前シナプス細胞のパートナーとなる神経細胞の標識が可能である。特に、ウイルスベクターのエンベロップタンパク質を変更することで、感染細胞を変更することができる。http://web.stanford.edu/group/luolab/Pdfs/Callaway_and_Luo_JNeuro_2015.pdf<br />

組織の透明化、Clarity, expansion 。[[共焦点顕微鏡]]、ナノスコピー、光シート顕微鏡など。<br />

システムを製作し、動作させることにより理解しようという方法論。例えば、シミュレーションやロボティクスを用いた戦略<br />

==巨視的なコネクトーム==

接続マッピングの最近の進歩 [ 編集 ]

過去数年間、いくつかの研究者は、人間の大規模な構造のアーキテクチャにマップしようとしました大脳皮質を 。 一つの試みは、個人全体の皮質の厚さや体積の相互相関を利用（Heら、2007）。 [24]このようなグレーの物質厚さの相関は、構造の接続の存在の指標として仮定されています。 アプローチの欠点は、皮質の接続パターンについて非常に間接的な情報を提供し、被験者のグループ全体設定単一の接続データを導出するために、個人の大量のデータを必要とすることです。 他の研究者らは、拡散イメージングデータから全脳接続マトリックスを構築することを試みてきました。

マクロスケールconnectomicsのプライマリ挑戦：脳のparcellationsを決定 [ 編集 ]

マクロスケールの人間connectomicsの最初の探検は、脳の基本的機能組織の不明瞭な関係（例えばgyralと脳溝ベースの地域）と同じサイズの領域または解剖学的領域のいずれかを用いて行きました。 多くのこれらのアプローチから学ぶことができますが、それが機能的に異なるパーセルに脳をparcellateすることが非常に望ましい：独特な建築学、接続性、機能、および/ ​​または地形（Fellemanヴァンエッセン、1991）と脳領域[25]正確parcellationマクロスケールコネクトーム内の各ノードが別個の接続パターンと、機能プロファイルに関連付けることで、より有益にすることができます。 大脳皮質の局所領域のParcellationは拡散ラクト（ベックマンら 2009）を使用して達成された[26]と機能的結合（Nelsonら。2010） [27]非侵襲的に測定の接続パターンにした別個の接続性に基づいて皮質領域を定義しますパターン。 このような分析は、最高の全体の脳の規模と非侵襲的モダリティを積分することによって行うことができます。 正確な全脳parcellationは、その後の疾患状態と比較することができる正常な脳に対するより正確なマクロスケールconnectomesにつながり得ます。

機能的コネクトーム[ 編集 ]

使用して機能的MRI（fMRIの）で休止状態とタスクの間に、コネクトーム回路の機能が検討されている。 [28]はちょうど地球の表面のように詳細なロードマップは、これらの道路を走行や車両の種類について多くを私たちに教えていません彼らはそのような意識のような特定の機能の動作を引き起こす、それは解剖学的接続に機能を関連付けるの理論を構築することが必要であるか神経構造を理解するために、どのような貨物運搬されている。[29]

[[ファイル:Story-vs-math Task-fMRI.png|サムネイル|右|Task fMRI: Story vs Math　Image courtesy D. Barch, M. Harms, G. Burgess for the WU-Minn HCP consortium - http://humanconnectome.org]]

[[ファイル:Diffusion FA.JPG|サムネイル|右|Fractional anisotropy (top), and principal diffusion directions (bottom) images from the HCP dMRI　Image courtesy of the WU-Minn HCP consortium - http://humanconnectome.org]]

しかし、脳内の構造 - 機能関係は、単純な1対1マッピングに低減しにくいです。 実際には、コネクトームは明らかに現在の感覚入力、グローバルな脳の状態、学習と発展に応じて、変数の動的状態の大きな数をサポートすることができます。 機能状態でいくつかの変更樹状突起棘（ボンヘッファーとユステ、2002）の急速な出現と消失を示す二光子イメージング実験によって明らかにされているように、シナプスレベルでの構造的な接続性の急激な変化を伴うことがある。[11]

：connectomicsの究極の目標は、マッピングすることである人間の脳を 。 この取り組みは、によって追求されたヒトコネクトームプロジェクトが主催する、 国立衛生研究所 、その焦点健康、生きている成人の人間の脳のネットワークマップを構築することです。脳ネットワーク脳画像の空間分解能（コッター、2007、Sporns、2010）のレベルに対応する、規模の異なるレベルで定義することができます。 [13] [14]これらのスケールは、大きくマイクロ、メソスケールとマクロスケールとして分類することができます。 最終的には、単一ニューロンからの皮質領域のような大規模システムへの神経細胞の集団の範囲で所定の種の神経組織の単一階層マップに異なるスケールで得られconnectomicマップに参加することが可能です。 主な実験データからの接続を推論に関わる方法論的不確実性を考慮すると、異なる個体のconnectomesに大きな差がある可能性が高いことを考えると、任意の統一されたマップは、おそらくSporns ら （接続のデータの確率的表現に依存しています。2005年）。[7]

マクロスケール（ミリメートル分解能）でコネクトームは、それぞれの接続の明確なパターンを有する、解剖学的に別個のモジュール（エリア、小包またはノード）にparcellatedすることができ、大きな脳のシステムをキャプチャしようとします。 メソスケールとマクロスケールでConnectomicデータベースは、携帯の解像度でよりも有意によりコンパクトかもしれないが、彼 ​​らは、ネットワーク・ノードへの神経ボリュームの正確な解剖学的または機能的parcellationための効果的な戦略を必要とする（複雑さについては、例えば、ウォレスら、2004） 。[16]

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研究者の一群（Iturria-メディナら 、2008）[30]使用してコネクトームデータセットを構築した拡散テンソル画像 （DTI）[31] [32] 70-90皮質と基礎の間で平均接続確率の導出に続いての脳の灰白質領域。 すべてのネットワークは、小さな世界の属性と「広いスケール」度分布を有することが見出されました。 これらのネットワークでの間隔度の中心性の分析は、高中心性を実証した楔前部 、 島 、 頭頂および前頭皮質。 別のグループ（功ら2008）[33]は 78皮質領域間の解剖学的接続のネットワークをマッピングするためにDTIを適用しております。 この研究はまた楔前部と上前頭回を含む、ヒトの脳のいくつかのハブ領域を同定しました。

ハグマンら （2007）[34]は 500と4000の間に約1000個のROIと約のために取得した接続行列の定量分析をナンバリング利息（ROIを）の均一に分布し、同じサイズの領域の間に測定された繊維の密度からの接続行列を構築2人の被験者から50,000繊維経路は指数関数（1スケール）次数分布だけでなく、堅牢なスモールワールドネットワークの属性を明らかにしました。 データセットは、拡散スペクトルイメージング（DSI）（Wedeen、2005）から誘導された[35]拡散強調イメージングの変異体[36] [37]線維トラクトを交配することによって引き起こされる拡散方向のイントラボクセル不均一に敏感ですしたがって、他の拡散イメージング手法（Wedeen、2008）よりも軸索の軌跡をより正確にマッピングすることができます。[38]全頭DSIデータセットの組み合わせは、ハグマンらによって開発されたアプローチに従って取得し、 処理することができる。（2007）[34] ;グラフ分析ツールを用いて動物の追跡研究（Sporns、2007 Sporns、2006）のために最初に考案[39] [40]人間の皮質接続のネットワーク構造の詳細な研究を許可（ハグマンら、2008）。[41]人間の脳のネットワークは、コア分解、モジュール性分析、ハブの分類と中心性を含むネットワーク解析法の広範な配列を使用して特徴付けられました。 ハグマンら 。 後部内側および頭頂葉皮質に主に位置し、高度かつ相互に相互接続された脳領域の構造コアの存在の証拠を提示しました。 コアはすべて、両方の大脳半球に位置する後部帯状皮質、楔前部、楔状部、傍小葉、帯状の地峡、上側頭溝の銀行、劣ると優れた頭頂皮質の部分を含みます。

connectomicsのサブフィールドは、複数の人の脳のグラフの比較を扱っています。 それは、次のようなコンセンサスグラフ構築することが可能であるブダペストリファレンスコネクトームを特定の方法でいくつかのconnectomesを「平均化」することによって。 一方、一部の研究者は、個々のconnectomesの違いの原因を調査しました。 それは、女性のマクロスケールconnectomesは男性よりも有意に多くのエッジが含まれていることが見出されており、女性のconnectomesにおけるエッジの大部分は、2つの半球の間で実行する。[42] [43]また、概してconnectomes展示スモールワールド年齢とともに減少し、全体的な皮質の接続を持つ文字を、。 [44]として2015年の継続的な目的のHCP寿命パイロットプロジェクトが 6の年齢層（4-6、8-9、14-間のコネクトームの違いを識別することです15、25-35、45-55、65-75）。 Connectogramsはローブが主催する円の周りの皮質領域を配置することによって、完全な脳データを視覚化するために使用されている。 [45] [46]内側の円は、カラースケールで皮質のメトリックを示しています。 DTIデータにおける白質のファイバ接続は、これらの皮質領域の間に引かれたとによって重み付けされる異方性比率との接続強度。 このようなグラフは、さらに有名な外傷性脳損傷患者にダメージを分析するために使用されているフィニアスゲージ 。[47]統計グラフ理論は、これらの脳のグラフを解析するための高度なパターン認識や推論ツールを開発している新興分野です（ゴールデンら、2009）。