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== コーディンとは == | == コーディンとは == | ||
1924年、ドイツの生物学者ハンス・シュペーマンと、オットー・マンゴールドは、イモリ胚の一部分を別の胚に移植することにより、胚に2次軸（脊索を含む背側中胚葉）が形成されることを見出し、この部分を「形成体（organizer）」と名付けた。この部分からは誘導因子（移植した組織から分泌され、移植された胚に作用する因子）が分泌されることが予想されたが、その分子実体は長年明らかにされていなかった <ref name= | 1924年、ドイツの生物学者ハンス・シュペーマンと、オットー・マンゴールドは、イモリ胚の一部分を別の胚に移植することにより、胚に2次軸（脊索を含む背側中胚葉）が形成されることを見出し、この部分を「形成体（organizer）」と名付けた。この部分からは誘導因子（移植した組織から分泌され、移植された胚に作用する因子）が分泌されることが予想されたが、その分子実体は長年明らかにされていなかった <ref name=DeRobertis2006><pubmed>16482093</pubmed></ref><ref name=Sander2001><pubmed>11291840</pubmed></ref> 。 | ||
1990年代になって分子生物学的手法、特に遺伝子のクローニング技術が発達したことにより、微小または特定の組織に高い発現量を持つ遺伝子の単離が可能になった。この技術を利用して、カリフォルニア大学・ロサンゼルス校のエドワード・デロバティス教授と笹井芳樹博士は、オーガナイザー領域に発現量が蓄積されている遺伝子単離するためのディファレンシャルスクリーン (*) を行い、強い２次軸誘導活性をもつ遺伝子を単離した。この遺伝子は分泌因子をコードし、4つのシステイン繰り返し領域（cysteine-rich domain; CRD）を持つもので、コーディン chordin（chd）と名付けられた。 | 1990年代になって分子生物学的手法、特に遺伝子のクローニング技術が発達したことにより、微小または特定の組織に高い発現量を持つ遺伝子の単離が可能になった。この技術を利用して、カリフォルニア大学・ロサンゼルス校のエドワード・デロバティス教授と笹井芳樹博士は、オーガナイザー領域に発現量が蓄積されている遺伝子単離するためのディファレンシャルスクリーン (*) を行い、強い２次軸誘導活性をもつ遺伝子を単離した。この遺伝子は分泌因子をコードし、4つのシステイン繰り返し領域（cysteine-rich domain; CRD）を持つもので、コーディン chordin（chd）と名付けられた。 | ||
コーディンを発現する背側中胚葉は、それ自体が体軸を形成する脊索へと分化するほか、それに隣接する未分化外胚葉を神経化する活性を持つ。実際に、カエルのアニマルキャップ（マウスでエピブラストに相当する部分）に作用して、細胞を直接（ほかの組織と協働することなく）神経化することが明らかになり、Chdは神経誘導因子の１つと考えられた。chdとほぼ同時期に単離されたnoggin <ref name=Smith1992><pubmed>1339313</pubmed></ref> 、follistatin <ref name=Hemmati-Brivanlou1994><pubmed>8168135</pubmed></ref> と合わせ、３つの分泌因子が「神経誘導因子」と呼ばれることになった。 | コーディンを発現する背側中胚葉は、それ自体が体軸を形成する脊索へと分化するほか、それに隣接する未分化外胚葉を神経化する活性を持つ。実際に、カエルのアニマルキャップ（マウスでエピブラストに相当する部分）に作用して、細胞を直接（ほかの組織と協働することなく）神経化することが明らかになり、Chdは神経誘導因子の１つと考えられた。chdとほぼ同時期に単離されたnoggin <ref name=Smith1992><pubmed>1339313</pubmed></ref> 、follistatin <ref name=Hemmati-Brivanlou1994><pubmed>8168135</pubmed></ref> と合わせ、３つの分泌因子が「神経誘導因子」と呼ばれることになった。 | ||
[[ファイル:Sasai Chordin Fig1.png|サムネイル|'''図1. コーディンの構造と制御'''<br>'''A.''' Chdとsog、Chordin-likeのドメイン構造。SOG以外は分泌因子で、SOGではカルボキシル末端側が細胞外に存在する。SP; シグナルペプチド、TM; 膜貫通領域、CR; システインリッチリピートを表す。ChdのCR1, CR3がBMP4と結合する。Chdl1, Chdl2のCR1, CR3がChdのCR3に最も相同性が高い。<br>'''B.'''Chd、BMP4、Tsg、Xld、Szlの制御関係。Chdを曲線で、BMP（これはADMPでもよい）を青色で、Tsgを赤色でそれぞれ示し、XolloidがChdタンパク質を切断する部位を緑色で示した。Nはアミノ末端、Cはカルボキシル末端を示す。<ref name= | [[ファイル:Sasai Chordin Fig1.png|サムネイル|'''図1. コーディンの構造と制御'''<br>'''A.''' Chdとsog、Chordin-likeのドメイン構造。SOG以外は分泌因子で、SOGではカルボキシル末端側が細胞外に存在する。SP; シグナルペプチド、TM; 膜貫通領域、CR; システインリッチリピートを表す。ChdのCR1, CR3がBMP4と結合する。Chdl1, Chdl2のCR1, CR3がChdのCR3に最も相同性が高い。<br>'''B.'''Chd、BMP4、Tsg、Xld、Szlの制御関係。Chdを曲線で、BMP（これはADMPでもよい）を青色で、Tsgを赤色でそれぞれ示し、XolloidがChdタンパク質を切断する部位を緑色で示した。Nはアミノ末端、Cはカルボキシル末端を示す。<ref name=DeRobertis2000><pubmed>11252746</pubmed></ref><ref name=Piccolo1997><pubmed>9363949</pubmed></ref> をもとに作成。]] | ||
==構造== | ==構造== | ||
（蛋白質の構造に関してご記述ください。） | （蛋白質の構造に関してご記述ください。） | ||
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=== 無脊椎動物 === | === 無脊椎動物 === | ||
ショウジョウバエでは、short gastrulation（sog）がblastoderm（細胞性胞胚期）の時期に胚の腹側に発現し、Decapentaplegic（dpp）という分泌因子と拮抗して働く <ref name=Biehs1996><pubmed>8918893</pubmed></ref> 。なお、sogは膜貫通ドメインを持ち、細胞膜にアンカーされる。またSogは細胞外ドメインにChd同様のシステインリッチドメインをもつタンパク質をコードし、ショウジョウバエの神経発生を促進する。一方、DPPはそれを抑制する効果があるため、Sog/Dppの関係はChd/BMPの関係に対応している。さらに、ショウジョウバエのsogをコードするmRNAをカエル胚に注入すると２次軸が形成された <ref name=Holley1995><pubmed>7617035</pubmed></ref> 。これらの事実から、ショウジョウバエsog（腹側に発現する）と脊椎動物のChd（背側に発現する）は相同遺伝子であり、背腹軸が逆転して進化したものと考えられた（「神経誘導」の項目も参照） <ref name= | ショウジョウバエでは、short gastrulation（sog）がblastoderm（細胞性胞胚期）の時期に胚の腹側に発現し、Decapentaplegic（dpp）という分泌因子と拮抗して働く <ref name=Biehs1996><pubmed>8918893</pubmed></ref> 。なお、sogは膜貫通ドメインを持ち、細胞膜にアンカーされる。またSogは細胞外ドメインにChd同様のシステインリッチドメインをもつタンパク質をコードし、ショウジョウバエの神経発生を促進する。一方、DPPはそれを抑制する効果があるため、Sog/Dppの関係はChd/BMPの関係に対応している。さらに、ショウジョウバエのsogをコードするmRNAをカエル胚に注入すると２次軸が形成された <ref name=Holley1995><pubmed>7617035</pubmed></ref> 。これらの事実から、ショウジョウバエsog（腹側に発現する）と脊椎動物のChd（背側に発現する）は相同遺伝子であり、背腹軸が逆転して進化したものと考えられた（「神経誘導」の項目も参照） <ref name=DeRobertis1996><pubmed>8598900</pubmed></ref> 。Xolloid/Tolloid <ref name=Clark1999><pubmed>10331975</pubmed></ref>やTsgの相同遺伝子であるTolloidやTwisted Gastrulationもショウジョウバエに存在し、脊椎動物のChdやBMPと同様にSOGやDPPと相互作用する <ref name=Yu2000><pubmed>10769238</pubmed></ref> 。 | ||
その後、ChdはTGFスーパーファミリーの１つであるBMP4と拮抗して働くことが明らかになった <ref name=Sasai1995><pubmed>7630399</pubmed></ref> 。生化学的には、ChdとBMP4は1:2のモル比で直接結合し <ref name=Larrain2000><pubmed>10648240</pubmed></ref> 、BMP4がBMP受容体に結合するのを阻害することや、その解離定数は0.3 nmol程度であり、結合が強固であることが示された <ref name=Piccolo1996><pubmed>8752213</pubmed></ref> 。 | その後、ChdはTGFスーパーファミリーの１つであるBMP4と拮抗して働くことが明らかになった <ref name=Sasai1995><pubmed>7630399</pubmed></ref> 。生化学的には、ChdとBMP4は1:2のモル比で直接結合し <ref name=Larrain2000><pubmed>10648240</pubmed></ref> 、BMP4がBMP受容体に結合するのを阻害することや、その解離定数は0.3 nmol程度であり、結合が強固であることが示された <ref name=Piccolo1996><pubmed>8752213</pubmed></ref> 。 | ||
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さて、Chdを発現するオーガナイザー（背側中胚葉）の大きさ、またオーガナイザーによって誘導される神経板は、体全体と比較して特定の大きさでなければならないため、chd遺伝子やそのタンパク質の発現量や活性は厳密に制御される。この制御を行うための因子（Chdタンパク質を分解するものや修飾するもの）の存在が知られている。 | さて、Chdを発現するオーガナイザー（背側中胚葉）の大きさ、またオーガナイザーによって誘導される神経板は、体全体と比較して特定の大きさでなければならないため、chd遺伝子やそのタンパク質の発現量や活性は厳密に制御される。この制御を行うための因子（Chdタンパク質を分解するものや修飾するもの）の存在が知られている。 | ||
たとえばXolloid（BMP1）とその近縁遺伝子Xolloid-related（xlr）と呼ばれるメタロプロテアーゼは腹側に発現し、Chdタンパク質を分解する活性を持つ <ref name=Dale2002><pubmed>12464431</pubmed></ref><ref name=Piccolo1997><pubmed>9363949</pubmed></ref> 。この結果BMPタンパク質が解放され、BMPシグナル活性を維持する。これは、背側中胚葉のオーガナイザーが肥大化しないように調節しているメカニズムの１つである <ref name= | たとえばXolloid（BMP1）とその近縁遺伝子Xolloid-related（xlr）と呼ばれるメタロプロテアーゼは腹側に発現し、Chdタンパク質を分解する活性を持つ <ref name=Dale2002><pubmed>12464431</pubmed></ref><ref name=Piccolo1997><pubmed>9363949</pubmed></ref> 。この結果BMPタンパク質が解放され、BMPシグナル活性を維持する。これは、背側中胚葉のオーガナイザーが肥大化しないように調節しているメカニズムの１つである <ref name=DeRobertis2001><pubmed>11291846</pubmed></ref> 。一方、Twisted Gastrulation（Tsg）と呼ばれる分泌タンパク質がBMP4と結合してTsg-BMP-Chdの複合体を形成してBMP活性を抑制することにより、結果としてChdの活性を保護している <ref name=Chang2001><pubmed>11260717</pubmed></ref><ref name=DeRobertis2000><pubmed>11252746</pubmed></ref> 。ただ一方で、TsgがBMPシグナルを保護するという報告もある<ref name=Xie2005><pubmed>15604098</pubmed></ref> 。この齟齬は実験系（強制発現系による生化学的な解析と変異体解析の違い、種の違いなど）によるものと考えられる。 | ||
また、Sizzled（szl）はWntの受容体Frizzledの細胞外ドメインのみを持つsFRPタイプ分泌性因子をコードするが <ref name=Lee2006><pubmed>16413488</pubmed></ref> 、これ自体はWnt8の阻害因子としては働かず <ref name=Collavin2003><pubmed>12506010</pubmed></ref> 、Xolloidを分解して活性を阻害することにより、結果的にChordinの活性を維持する <ref name=Lee2006><pubmed>16413488</pubmed></ref><ref name=Muraoka2006><pubmed>16518392</pubmed></ref> 。 | また、Sizzled（szl）はWntの受容体Frizzledの細胞外ドメインのみを持つsFRPタイプ分泌性因子をコードするが <ref name=Lee2006><pubmed>16413488</pubmed></ref> 、これ自体はWnt8の阻害因子としては働かず <ref name=Collavin2003><pubmed>12506010</pubmed></ref> 、Xolloidを分解して活性を阻害することにより、結果的にChordinの活性を維持する <ref name=Lee2006><pubmed>16413488</pubmed></ref><ref name=Muraoka2006><pubmed>16518392</pubmed></ref> 。 | ||
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（図２）Chd/BMPが表皮・神経の遺伝子を誘導する模式図。<ref name=Holley1995><pubmed>7617035</pubmed></ref> <ref name=Nakayama2004><pubmed>14660436</pubmed></ref> <ref name=Larrain2000><pubmed>10648240</pubmed></ref> をもとに作成。 | （図２）Chd/BMPが表皮・神経の遺伝子を誘導する模式図。<ref name=Holley1995><pubmed>7617035</pubmed></ref> <ref name=Nakayama2004><pubmed>14660436</pubmed></ref> <ref name=Larrain2000><pubmed>10648240</pubmed></ref> をもとに作成。 | ||
（図３）背側中胚葉（多くは原口背唇部）と腹側中胚葉に発現する遺伝子群 (A) と、それらの間に存在する制御関係 (B)。<ref name= | （図３）背側中胚葉（多くは原口背唇部）と腹側中胚葉に発現する遺伝子群 (A) と、それらの間に存在する制御関係 (B)。<ref name=DeRobertis2004><pubmed>15473842</pubmed></ref> <ref name=Ambrosio2008><pubmed>18694564</pubmed></ref> <ref name=Plouhinec2009><pubmed>20066084</pubmed></ref> をもとに作成。 | ||