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「サイクリックAMP応答配列結合タンパク質」の版間の差分
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<font size="+1">奥野浩行 </font><br> | <font size="+1">奥野浩行 </font><br> | ||
''鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科''<br> | ''鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2018年4月1日 原稿完成日：2018年6月25日<br> | ||
担当編集委員：[https://researchmap.jp/wadancnp | 担当編集委員：[https://researchmap.jp/wadancnp 和田圭司] （国立精神・神経医療研究センター トランスレーショナル・メディカルセンター）<br> | ||
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{{box|text= CREBは転写制御因子のひとつであり、ゲノム上の遺伝子転写制御領域に存在するcAMP応答配列(CRE)を介した転写活性化に関わる中心的な核タンパク質である。CREBは生体のほとんどの細胞で恒常的に発現しており、細胞の増殖や分化、生存を含む多様な細胞応答に関与している。CREBの転写活性はさまざまなセカンドメッセンジャー経路を介して制御されており、神経細胞においては名前の由来であるサイクリックAMP依存的な活性調節に加えて、シナプス活性化にともなう細胞内カルシウム濃度上昇や神経栄養因子による受容体活性化などがCREB活性化の主要な因子として働いている。CREBの生理機能は神経系においてよく解析されており、広範な生物種において長期記憶の形成に必要であることが明らかになっている。また、記憶機能以外にも、アルコールや薬物などへの中毒、さらには鬱などの精神症状などの疾患プロセスにもCREBが関与していることが示唆されている。}} | {{box|text= CREBは転写制御因子のひとつであり、ゲノム上の遺伝子転写制御領域に存在するcAMP応答配列(CRE)を介した転写活性化に関わる中心的な核タンパク質である。CREBは生体のほとんどの細胞で恒常的に発現しており、細胞の増殖や分化、生存を含む多様な細胞応答に関与している。CREBの転写活性はさまざまなセカンドメッセンジャー経路を介して制御されており、神経細胞においては名前の由来であるサイクリックAMP依存的な活性調節に加えて、シナプス活性化にともなう細胞内カルシウム濃度上昇や神経栄養因子による受容体活性化などがCREB活性化の主要な因子として働いている。CREBの生理機能は神経系においてよく解析されており、広範な生物種において長期記憶の形成に必要であることが明らかになっている。また、記憶機能以外にも、アルコールや薬物などへの中毒、さらには鬱などの精神症状などの疾患プロセスにもCREBが関与していることが示唆されている。}} | ||
== CREBとは == | == CREBとは == | ||
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CREBのSer133はKID領域内に存在し、そのリン酸化は他のタンパク質との相互作用のスイッチとなる。KID領域にはSer133以外にも複数のセリン残基があり（Ser111, Ser121, Ser142/133など）、これらもリン酸化修飾を受けることからCREBに対する巧妙なリン酸化制御機構の存在が示唆されている<ref name=Altarejos2011/>。 | CREBのSer133はKID領域内に存在し、そのリン酸化は他のタンパク質との相互作用のスイッチとなる。KID領域にはSer133以外にも複数のセリン残基があり（Ser111, Ser121, Ser142/133など）、これらもリン酸化修飾を受けることからCREBに対する巧妙なリン酸化制御機構の存在が示唆されている<ref name=Altarejos2011/>。 | ||
一方、CREBの脱リン酸化による制御に関しては[[ | 一方、CREBの脱リン酸化による制御に関しては[[タンパク質脱リン酸化酵素1]]（[[PP1]]）や[[タンパク質脱リン酸化酵素2A|PP2A]]の関与が示されているが不明な点が多い。 | ||
== | == 共活性化因子 == | ||
CREBは転写因子であるが単独での転写活性化能力は低く、CREB転写活性の大部分はCREBのKID領域やbZIP領域と結合する共活性化因子（[[コアクチベーター]]）との相互作用によって担われている。CREBと共活性化因子の相互作用は刺激依存的に制御されている。 | CREBは転写因子であるが単独での転写活性化能力は低く、CREB転写活性の大部分はCREBのKID領域やbZIP領域と結合する共活性化因子（[[コアクチベーター]]）との相互作用によって担われている。CREBと共活性化因子の相互作用は刺激依存的に制御されている。 | ||
=== | === CREB結合タンパク質とp300 === | ||
細胞外からの刺激を受けない基底状態においてもCREBは標的遺伝子の[[プロモーター]]領域のCREに結合している<ref name=Impey2004><pubmed> 15620361 </pubmed></ref> <ref name=Zhang2005><pubmed>15753290</pubmed></ref>。刺激によってゲノムに結合しているCREBのKID領域のSer133がリン酸化修飾を受けると、CREB結合タンパク質CBPとの親和性が上昇し、CREBとCBPが複合体を形成する<ref name=Mayr2001/>。CBPは[[ヒストン]][[アセチル化]]活性を持つため、ヒストンとDNAとの相互作用を弱めてCREB結合領域周辺の[[クロマチン]]構造を変化させて転写を促進する。また、CREB-CBP複合体は[[RNAポリメラーゼII]]複合体との相互作用を介して転写を増強する。 | |||
なお、[[脊椎動物]]ではCBP遺伝子(CREBBP)のパラローグとして[[p300]]遺伝子(EP300)が存在する。p300はCBPと構造的に類似しており、CREBに対してCBP同様に作用すると考えらえるが、生体におけるCBP/p300パラローグの機能差の有無や生理的意義については不明な点が多い。 | |||
=== CREBコアクチベーター(CRTCs) === | |||
CREB-regulated transcription coactivators, | |||
CREBのbZIP領域は2量体形成およびDNA結合に関わるドメインであるが、この領域に結合する共活性化因子として[[CREBコアクチベーター]][[CRTCs]]が知られる<ref name=Conkright2003><pubmed> 14536081 </pubmed></ref>。哺乳類においてCRTCsは3種（[[CRTC1]]、[[CRTC2]]および[[CRTC3]]）からなる遺伝子ファミリーを形成しているが、神経系では主にCRTC1およびCRTC2が発現している。基底状態においてCRTCsはリン酸化修飾されており、[[14-3-3タンパク質]]と複合体を形成して細胞質に存在している。ここにcAMPやCa<sup>2+</sup>濃度上昇などの刺激が入ると、[[カルシニューリン]]によってCRTCsは脱リン酸化されて14-3-3から解離し、速やかに核内に移行してCREBと結合する。CRTCのbZIP領域への結合はCREBのCRE結合活性を増強し、また、CREB-CRTC複合体がTFIID複合体と効率的に相互作用することにより、CREBを介した転写活性を増強すると考えられるが<ref name=Conkright2003/>、詳細は不明である。 | |||
なお、CREB-CRTC相互作用はKID領域のSer133リン酸化とは関係なく制御されており、CBP/p300とは独立した刺激依存的なCREB転写活性機構であると考えられている<ref><pubmed>17476304</pubmed></ref><ref><pubmed>15454081</pubmed></ref>。 | |||
== 標的遺伝子 == | == 標的遺伝子 == | ||
CREBは進化的に[[酵母]]、[[センチュウ]]、[[アメフラシ]]、[[ショウジョウバエ]]から脊椎動物まで保存されている転写因子であり、神経細胞において多くの遺伝子の発現を調節している。CREBファミリータンパク質はCRE配列（-TGACGTCA-、またはその半分のTGACG or CGTCA）に結合し、CREをプロモーター領域にもつ遺伝子の転写を活性化させる<ref><pubmed>2885756</pubmed></ref>。特に、CRE配列がTATAボックス近傍にある遺伝子ではCREBを介した刺激依存的な転写誘導が効率的に引き起こされる。 | |||
CREBによって転写が制御される“CREB標的遺伝子”はCREBの発見以来精力的に探索されてきたが、近年の網羅的解析技術の発展によってゲノムワイドに包括的な解析が数多く行われている<ref name=Impey2004/><ref name=Zhang2005/><ref name=Kim2010><pubmed> 20393465 </pubmed></ref>。これらの研究によるとゲノム中には5000以上のCREB結合部位が存在し、多数の遺伝子の発現制御に関わっている可能性が示唆されている。例えば、細胞にcAMP刺激を加えると1000以上の遺伝子でmRNA発現が上昇するが、このうちの約半分の遺伝子においてCREB結合部位が存在する。しかしながら、CREB標的遺伝子は刺激や細胞の種類によって大きく異なる。神経活動依存的に発現量が変動する遺伝子群にはCREB標的遺伝子が特に多く含まれていることが報告されている（'''表１''' | CREBによって転写が制御される“CREB標的遺伝子”はCREBの発見以来精力的に探索されてきたが、近年の網羅的解析技術の発展によってゲノムワイドに包括的な解析が数多く行われている<ref name=Impey2004/><ref name=Zhang2005/><ref name=Kim2010><pubmed> 20393465 </pubmed></ref>。これらの研究によるとゲノム中には5000以上のCREB結合部位が存在し、多数の遺伝子の発現制御に関わっている可能性が示唆されている。例えば、細胞にcAMP刺激を加えると1000以上の遺伝子でmRNA発現が上昇するが、このうちの約半分の遺伝子においてCREB結合部位が存在する。しかしながら、CREB標的遺伝子は刺激や細胞の種類によって大きく異なる。神経活動依存的に発現量が変動する遺伝子群にはCREB標的遺伝子が特に多く含まれていることが報告されている（'''表１'''）。これらのCREB標的遺伝子は古典的な[[前初期遺伝子]]を数多く含む。 | ||
興味深いことに、遺伝子の転写開始部位に近いプロモーター領域においては刺激の有無にかかわらずCREBはゲノムのCRE配列に結合しているが、遠位に存在するエンハンサー領域においてはCREB-CRE結合は刺激依存的に増強することが示されており<ref name=Kim2010/>、CREの存在する位置によって多様なCREBの転写制御機構が示唆されている。 | 興味深いことに、遺伝子の転写開始部位に近いプロモーター領域においては刺激の有無にかかわらずCREBはゲノムのCRE配列に結合しているが、遠位に存在するエンハンサー領域においてはCREB-CRE結合は刺激依存的に増強することが示されており<ref name=Kim2010/>、CREの存在する位置によって多様なCREBの転写制御機構が示唆されている。 | ||
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|+ 表１ 神経細胞におけるCREB標的遺伝子の一部 | |+ 表１ 神経細胞におけるCREB標的遺伝子の一部 | ||
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| 転写制御因子 /核内受容体 || Btg2, Cebpb, Crem, Egr1, Fos, Fral, Fra2, Fosb, Hes1, Jun, Junb, Jund, Nr4a1, Nr4a2, Per1, Per2, Rb1 | | 転写制御因子 /核内受容体 || [[Btg2]], [[Cebpb]], [[Crem]], [[Egr1]], [[Fos]], [[Fral]], [[Fra2]], [[Fosb]], [[Hes1]], [[Jun]], [[Junb]], [[Jund]], [[核内受容体|Nr4a1]], [[核内受容体|Nr4a2]], [[Per1]], [[Per2]], [[Rb1]] | ||
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| シナプス シナプス ・可塑性関連タンパク質 || AchE, Arc, Bdnf, Inhba, Homer1, Ntrk2, Nptx2, | | シナプス シナプス ・可塑性関連タンパク質 || [[アセチルコリンエステラーゼ|AchE]], [[Arc]], [[Bdnf]], [[Inhba]], [[Homer1]], [[Ntrk2]], [[Nptx2]], [[シナプシン|Syn1]] | ||
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| シグナル伝達 || Cdk5, Nf1, Nos1, Pgs2/Cox2, Sgk1 | | シグナル伝達 || [[Cdk5]], [[Nf1]], [[Nos1]], [[Pgs2]]/[[Cox2]], [[Sgk1]] | ||
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| 神経ペブチド・神経伝達物質関連 || Adcyap1, Adrb1, Adrb2, Avp, Crh, Ddh, | | 神経ペブチド・神経伝達物質関連 || [[Adcyap1]], [[Adrb1]], [[Adrb2]], [[Avp]], [[Crh]], [[Ddh]], [[GABA受容体#GABAA.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|Gabra1]], [[Gal]], [[Galr1]], [[Pdyn]], [[Penk]], [[Pnoc]], [[Sst]], [[Sstr2]], [[Tacr1]], [[Vip]] | ||
|} | |} | ||
プロモータ領域またはエンハサー領域にCRE配列が存在し、CREBによる転写調節を受けていることが報告されている、あるいは受ける可能性が高い遺伝子（[[マウス]]における遺伝子名）の一部を記した。 | |||
== | == 長期シナプス可塑性および長期記憶形成 == | ||
神経系におけるCREBの生理機能は、様々な生物種において様々なCREB機能阻害実験によって解析されている<ref><pubmed>9530494</pubmed></ref>。[[アメフラシ]] | 神経系におけるCREBの生理機能は、様々な生物種において様々なCREB機能阻害実験によって解析されている<ref><pubmed>9530494</pubmed></ref>。[[アメフラシ]]において[[エラ引き込み反射]]の長期増強には長期促通（long-term facilitation）と呼ばれる長期シナプス可塑性が関与しているが、この時、神経細胞に抗CREB抗体やデコイとなるCRE配列を注入すると[[長期促通]]が阻害される<ref><pubmed>2141668</pubmed></ref><ref><pubmed>9428516</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]においては、[[ドミナントネガティブ型]]CREBを過剰発現させることによってCREBの機能阻害を引き起こすと、匂いと電気ショックの[[連合学習]]後に短期記憶は獲得できるものの、長期記憶は障害される<ref><pubmed>7923376</pubmed></ref>。同様に、CREB欠損マウスにおける[[恐怖文脈条件づけ|文脈依存的な恐怖条件付け課題]]では短期記憶は形成されるが長期記憶に障害があることが報告されている<ref><pubmed>7923378</pubmed></ref>。[[ラット]]を用いた[[空間学習]]課題の実験では、CREBのアンチセンスオリゴを[[海馬]]に局所注入してCREBの発現を抑制すると、短期記憶は正常に形成されるが、長期記憶には障害が生じる<ref><pubmed>9122258</pubmed></ref>。 | ||
マウスやラットにおいて海馬神経細胞におけるシナプスの[[長期増強]]（long-term potentiation, | マウスやラットにおいて海馬神経細胞におけるシナプスの[[長期増強]]（long-term potentiation, LTP）は海馬依存的な学習および記憶形成に重要な役割を果たしていると考えられている。特に、数時間以上持続する[[後期LTP]]（late-phase LTP）は長期記憶形成との関連が強く示唆されている。海馬神経細胞に活性化型CREBを発現させると、通常は後期LTPが起きない刺激条件でも後期LTPが成立することから、CREBあるいはCREBによって発現制御される遺伝子産物は海馬における後期LTPの成立に重要な役割を果たしていると考えられる<ref name=Barco2002/>。 | ||
== 疾患との関わり == | == 疾患との関わり == | ||
CREBは長期記憶以外にも多様な神経機能において中核的役割を果しており、その機能破綻は様々な疾患の原因となりうる。CREBはCBPあるいはp300を介して転写調節を行うが、CBP/p300の変異はヒトの精神運動発達障害を伴う[[Rubinstein-Taybi症候群]]の原因となることが明らかになっている<ref><pubmed>7630403</pubmed></ref> | CREBは長期記憶以外にも多様な神経機能において中核的役割を果しており、その機能破綻は様々な疾患の原因となりうる。CREBはCBPあるいはp300を介して転写調節を行うが、CBP/p300の変異はヒトの精神運動発達障害を伴う[[Rubinstein-Taybi症候群]]の原因となることが明らかになっている<ref><pubmed>7630403</pubmed></ref>。 | ||
また、[[ポリグルタミン病]]早期における病態の一つは、CREB依存的転写の阻害である可能性が指摘されている<ref><pubmed> 10958659 </pubmed></ref>。 | |||
また、[[アルコール]]中毒や[[コカイン]]など[[薬物中毒]]となる過程においてもCREBによる転写調節が役割を果たしていることが動物実験において示されている<ref><pubmed> 15982754 </pubmed></ref>。 | |||
さらには、[[鬱病]]の治療薬である[[抗うつ剤]]の多くはCREB活性を上昇させることが示されており、鬱病におけるCREBの転写活性の低下の可能性が示唆されている<ref><pubmed> 12486182</pubmed></ref>。 | |||
しかし逆に、動物実験において[[側坐核]]などの特定の神経核においてCREB活性を強制的に上昇させた場合に鬱様の行動が惹起されることから<ref><pubmed>11549750</pubmed></ref>、正常な脳機能を保つためには適切なレベルのCREB依存的な転写調節が必要であると考えられる。 | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references/> | <references/> | ||