「サイクリックAMP応答配列結合タンパク質」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：年月日　原稿完成日：<br>

担当編集委員：[https://researchmap.jp/wadancnp 和田圭司　（]国立精神・神経医療研究センター　トランスレーショナル・メディカルセンター）<br>

　一方、CREBの脱リン酸化による制御に関しては[[タンパク質フォスファターゼ１]]（[[PP1]]）や[[PP2A]]の関与が示されているが不明な点が多い。

　細胞外からの刺激を受けない基底状態においてもCREBは標的遺伝子の[[プロモーター]]領域のCREに結合している<ref name=Impey2004><pubmed> 15620361 </pubmed></ref> <ref name=Zhang2005><pubmed>15753290</pubmed></ref>。刺激によってゲノムに結合しているCREBのKID領域のSer133がリン酸化修飾を受けると、CREB結合タンパク質CBPとの親和性が上昇し、CREBとCBPが複合体を形成する<ref name=Mayr2001/>。CBPは[[ヒストンアセチル化活性]]を持つため、ヒストンとDNAとの相互作用を弱めてCREB結合領域周辺の[[クロマチン]]構造を変化させて転写を促進する。また、CREB-CBP複合体は[[RNAポリメラーゼII]]複合体との相互作用を介して転写を増強する。

| 転写制御因子 /核内受容体 || [[Btg2]], [[Cebpb]], [[Crem]], [[Egr1]], [[Fos]], [[Fral]], [[Fra2]], [[Fosb]], [[Hes1]], [[Jun]], [[Junb]], [[Jund]], [[Nr4a1]],  [[Nr4a2]], [[Per1]], [[Per2]], [[Rb1]]

| シナプス シナプス ・可塑性関連タンパク質　 || [[AchE]], [[Arc]], [[Bdnf]], [[Inhba]], [[Homer1]], [[Ntrk2]], [[Nptx2]], [[Syn 1]]

| 神経ペブチド・神経伝達物質関連 || [[Adcyap1]], [[Adrb1]], [[Adrb2]], [[Avp]], [[Crh]], [[Ddh]], [[Gabral]], [[Gal]], [[Galr1]], [[Pdyn]], [[Penk]], [[Pnoc]], [[Sst]], [[Sstr2]], [[Tacr1]], [[Vip]]

== 長期シナプス可塑性および長期記憶形成におけるCREBの機能 ==

　神経系におけるCREBの生理機能は、様々な生物種において様々なCREB機能阻害実験によって解析されている<ref><pubmed>9530494</pubmed></ref>。[[アメフラシ]]において[[エラ引き込み反射]]の長期増強には長期促通（long-term facilitation）と呼ばれる長期シナプス可塑性が関与しているが、この時、神経細胞に抗CREB抗体やデコイとなるCRE配列を注入すると[[長期促通]]が阻害される<ref><pubmed>2141668</pubmed></ref><ref><pubmed>9428516</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]においては、[[ドミナントネガティブ型]]CREBを過剰発現させることによってCREBの機能阻害を引き起こすと、匂いと電気ショックの[[連合学習]]後に短期記憶は獲得できるものの、長期記憶は障害される<ref><pubmed>7923376</pubmed></ref>。同様に、CREB欠損マウスにおける[[文脈依存的な恐怖条件付け課題]]では短期記憶は形成されるが長期記憶に障害があることが報告されている<ref><pubmed>7923378</pubmed></ref>。[[ラット]]を用いた[[空間学習]]課題の実験では、CREBのアンチセンスオリゴを[[海馬]]に局所注入してCREBの発現を抑制すると、短期記憶は正常に形成されるが、長期記憶には障害が生じる<ref><pubmed>9122258</pubmed></ref>。

　CREBは長期記憶以外にも多様な神経機能において中核的役割を果しており、その機能破綻は様々な疾患の原因となりうる。CREBはCBPあるいはp300を介して転写調節を行うが、CBP/p300の変異はヒトの精神運動発達障害を伴う[[Rubinstein-Taybi症候群]]の原因となることが明らかになっている<ref><pubmed>7630403</pubmed></ref>。また、ポリグルタミン病早期における病態の一つは、CREB依存的転写の阻害である可能性が指摘されている<ref><pubmed>　10958659　</pubmed></ref>。また、アルコール中毒やコカインなどの薬物中毒となる過程においてもCREBによる転写調節が役割を果たしていることが動物実験において示されている<ref><pubmed>　15982754　</pubmed></ref>。さらには、[[鬱病]]の治療薬である抗うつ剤の多くはCREB活性を上昇させることが示されており、鬱病におけるCREBの転写活性の低下の可能性が示唆されている<ref><pubmed> 12486182</pubmed></ref>。しかし逆に、動物実験において側坐核などの特定の神経核においてCREB活性を強制的に上昇させた場合に鬱様の行動が惹起されることから<ref><pubmed>11549750</pubmed></ref>、正常な脳機能を保つためには適切なレベルのCREB依存的な転写調節が必要であると考えられる。