サブスタンスP

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鈴木 秀典
日本医科大学大学院医学研究科 薬理学分野
DOI:10.14931/bsd.6219 原稿受付日:2015年8月4日 原稿完成日:2015年8月28日
担当編集委員:和田 圭司(国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター)

英語名:substance P 英略語:SP 独:Substanz P 仏:substance P

同義語:P物質

 サブスタンスPは、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドである。類似の構造を持つペプチドと共に、タキキニンtachykininsと総称される。サブスタンスPに高親和性を持つNK1受容体を介して、様々な細胞内情報伝達系を活性化し、複数のイオンチャネルを修飾する。サブスタンスPおよびNK1受容体は、神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現している。従って痛覚、神経原性炎症、情動、報酬系等、広範囲な生理機能と疾患病態に関与している。

サブスタンスP
Identifiers
33507-63-0 YesY
ChEMBL ChEMBL235363 YesY
ChemSpider 33558 YesY
2098
MeSH Substance+P
PubChem 36511
UNII 675VGV5J1D N
Properties
C63H98N18O13S
Molar mass 1347.63 g/mol
特記なき場合、データは常温(25 °C)・常圧(100 kPa)におけるものである。
Tachykinin, precursor 1
PDB rendering based on 2b19.
Identifiers
Symbols TAC1; Hs.2563; NK2; NKNA; NPK; TAC2
External IDs OMIM162320 MGI98474 HomoloGene2394 GeneCards: TAC1 Gene
RNA expression pattern
PBB GE TAC1 206552 s at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 6863 21333
Ensembl ENSG00000006128 ENSMUSG00000061762
UniProt P20366 P41539
RefSeq (mRNA) NM_003182 NM_009311
RefSeq (protein) NP_003173 NP_033337
Location (UCSC) Chr 7:
97.73 – 97.74 Mb
Chr 6:
7.55 – 7.57 Mb
PubMed search [1] [2]
タキキニン前駆体1 (TAC1)
Identifiers
Symbol TAC1
Alt. symbols TAC2, NKNA
Entrez 6863
HUGO 11517
OMIM 162320
RefSeq NM_003182
UniProt P20366
Other data
Locus Chr. 7 q21-q22

サブスタンスPとは

 サブスタンスPとはウマの脳および腸管に存在し、血圧を下降させ、平滑筋を収縮させる物質として、1931年にvon EulerGaddumによって見出された[1]。1971年に単離され、11個のアミノ酸からなる神経ペプチドであることが明らかになった。1974年に大塚らによって[2]、サブスタンスPが新生ラット脊髄ニューロンに対して興奮性作用を持つことが報告され、ペプチド性物質が哺乳類において神経伝達物質として機能している可能性が初めて示された。サブスタンスPは一次求心性ニューロンの一部に含まれ、刺激に応じて脊髄後角において神経終末シナプス小胞から放出され、脊髄ニューロンに時間経過の遅い脱分極をひきおこす。

ファミリー

 サブスタンスPはタキキニンファミリーに属している。同じファミリーには、ニューロキニンAneurokinin A; NKA)、ニューロキニンBneurokinin B; NKB)、ヘモキニン-1hemokinin-1; HK-1)などが含まれ、そのC末端に共通のアミノ酸配列、-Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2を持っている。サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBは哺乳類でアミノ酸全配列が共通であるが、ヘモキニン-1はヒトマウス/ラット間で配列に違いがある(表1)。ヒトでは、Tac1遺伝子から選択的スプライシングによって、α、β、γ、δTac1 mRNAスプライスバリアントが生成され、それぞれのmRNAから翻訳された前駆体タンパク質がプロッセッシングを受け、サブスタンスPが切り出される。

 ニューロキニンAもTac1遺伝子に由来するが、β、γTac1 mRNAから翻訳される。ニューロキニンBはTac3遺伝子、HK-1は、C末端にタキキニン共通のアミノ酸配列を持つエンドキニンAおよびBと共にTac4遺伝子にコードされている[3]

図. ヒトタキキニン前駆体の構造
SP: サブスタンスP、NPK: ニューロペプチドK、NKA: ニューロキニンA、NPγ: ニューロペプチドγ、NKB: ニューロキニンB、EKA: エンドキニンA、 EKB: エンドキニンB、EKC: エンドキニンC、EKD: エンドキニンD、HK−1: ヘモキニン-1

 サブスタンスP、ニューロキニンA、ニューロキニンBのC末端のそれぞれ6、7、8個以上のアミノ酸を含むペプチドは、受容体に対し、完全長のペプチドとほぼ同等の活性を示すが、N末端フラグメントやC末端のアミド基を除いたサブスタンスP free acidは活性がない[4]

表1. 哺乳類タキキニンファミリーのアミノ酸配列と遺伝子
タキキニン 配列 遺伝子 mRNAスプライスバリアント
サブスタンスP Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Tac1 α、β、γ、δTac1
ニューロキニンA His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 β、γTac1
ニューロキニンB Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 Tac3 α、βTac3
マウス・ヘモキニン-1 Arg-Ser-Arg-Thr-Arg-Gln-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2 Tac4 Tac4
ヒト・ヘモキニン-1 Thr-Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-Phe-Phe- Gly-Leu-Met-NH2 αTac4
ヒト・エンドキニンA –Gly-Lys-Ala-Ser-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 αTac4
ヒト・エンドキニンB β、γ、δTac4

注)ヒト・エンドキニンAとBはそれぞれ全長47、41アミノ酸の内、C末端の10アミノ酸のみ示している。赤字は共通配列。

受容体

 哺乳類のタキキニン受容体Gタンパク質共役型受容体で、中西らによってNK1NK2NK3の3種類がクローニングされ、それぞれSP、ニューロキニンA、ニューロキニンBが高い親和性を持っている[5]。NK1受容体の細胞内情報伝達経路は当初考えられていた以上に多岐に亘っている[3]Ca2+/リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素protein kinase CPKC)、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素protein kinase APKA)、ホスホリパーゼA2phospholipase A2)の活性化だけでなく、Rho-ROCK経路を介したミオシン軽鎖キナーゼmyosin light chain kinase)のリン酸化上皮成長因子受容体epidermal growth factor receptorEGFR)のトランス活性化を介した分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼmitogen-activated protein kinaseMAPK)の活性化も報告されている[6]。HK-1はサブスタンスPと同様にNK1受容体に対して親和性が高く、サブスタンスPとほぼ同等のKiを示している[7]。HK-1に固有の高親和性受容体は見いだされていない。

発現

 タキキニンの神経系における発現分布に関しては、サブスタンスPとニューロキニンAは中枢神経系および末梢神経系ニューロンに、ニューロキニンBは脊髄および大脳を含む中枢神経系のニューロンに発現している。タキキニンは従来神経細胞由来と考えられてきたが、現在は神経細胞だけでなく、末梢の非神経細胞にも発現していることが分かっている。例えば、サブスタンスPは血管内皮細胞や種々の免疫細胞線維芽細胞、ニューロキニンBは胎盤組織[3]、HK-1は骨格筋皮膚などの末梢組織に主に分布している[7] [8]。HK-1はマウスpre-B細胞の成熟に対し自己分泌分子として働く他、T細胞の成熟や女性生殖器機能にも関与している[9]

 タキキニン受容体の組織分布に関しては、NK1受容体は中枢神経系(海馬扁桃体青斑核嗅球線条体孤束核側坐核、脊髄など)と末梢組織(膀胱、副腎、腸管など)、NK2受容体は末梢組織(膀胱、輸精管、腸管など)、NK3受容体は中枢神経系(視床下部、大脳皮質、嗅球、孤束核、脊髄など)に分布している[10] [11]

機能

 ニューロンにおいて、様々なチャネルの修飾機構が報告されている。前脳基底野細胞では、Gq/11およびホスホリパーゼCβ-1PLCβ-1)を細胞内情報伝達系として、サブスタンスPは内向き整流性カリウムチャネルを抑制し、脱分極をおこす[12]ラット上頸神経節細胞では、サブスタンスPが電位非依存性にN型カルシウムチャネルを抑制するが[13]、チャネルを構成するCaVβサブユニットの種類によっては、サブスタンスPがN電流を増強する報告もある[14]。ラット舌下運動神経およびラット延髄pre-Bötzinger複合体吸気ニューロンでは、サブスタンスPはtwo-pore domainカリウムチャネル1つであるTASK-1を抑制する[15] [16] [17]。TASK-1を介したリーク電流は、これらのニューロンにおいて静止膜電位の形成やリズムの制御に関わっている。Von EulerとGaddumが見出したサブスタンスPによる血圧下降作用は、血管内皮細胞のNK1受容体刺激を介して産生された一酸化窒素によって、細動脈平滑筋が弛緩したことによると考えられている[18]

不活化機構

 ネプリライシンneprilysin, EC 3.4.24.11、別名エンケファリナーゼ; enkephalinase)、アミノペプチダーゼNaminopeptidase N, EC 3.4.11.2)やペプチジルジペプチダーゼA (peptidyl dipeptidase A, EC 3.4.15.1、別名アンギオテンシン変換酵素; angiotensin converting enzyme)など複数の酵素で分解されて不活性化される[4][19]

疾患との関連

疼痛

 サブスタンスPは侵害刺激を伝える一次求心性ニューロンの一部に含まれ、サブスタンスP陽性細胞は後根神経細胞の約30%を占める[20]。サブスタンスP陽性細胞の約80%にTRPV1受容体が発現している[21]神経成長因子NGF)を過剰発現させたトランスジェニックマウスでは脊髄後角でサブスタンスPの発現が増加し、痛覚過敏(hyperalgesia)を示す[22]。NK1とNK2受容体は一次求心性ニューロンと脊髄後角ニューロンに発現している。従って、神経刺激等によって一次求心性神経末端で放出されたサブスタンスPは、後角ニューロンに作用するだけでなく、自己あるいは傍分泌様式で一次求心性ニューロン自身のNK1受容体に作用し、共発現しているTRPV1の活性を増強させ、痛覚過敏に関与すると考えられている[23]

 NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、通常の痛覚反応はあるが、強い侵害刺激に対する反応が減弱している[24]。神経障害によって、通常では触覚を伝達するAβ線維においてサブスタンスPが発現してくることから[25]、この変化も神経障害性疼痛の発症機序の一部に関与している。

 脊髄後角のNK1発現ニューロンは高次脳部位へ投射し、脳幹の下行性経路を介して脊髄の興奮性を制御する[26]。一方、青斑核を起始とする下行性ノルアドレナリン含有神経は痛覚抑制系として作用しているが、青斑核細胞はNK1受容体を発現しており、サブスタンスPの青斑核への局所投与は一過性の鎮痛をおこす[27]。現在のところ、鎮痛薬として臨床応用されているタキキニン受容体拮抗薬はない。

神経原性炎症

 サブスタンスPおよびニューロキニンAは三叉神経節後根神経節迷走神経節状神経節などの一次知覚ニューロンの一部に含まれており、これらのニューロンの末梢側および中枢側神経終末から放出される。一次求心性神経における活動電位の逆行性伝導や末梢側終末に発現するTRPV1の活性化などに伴って、末梢側神経終末から放出されたサブスタンスPやニューロキニンAは、細動脈の拡張、血漿成分の血管外漏出、顆粒球の浸潤などを含む、神経原性炎症を惹起すると考えられている[3] [28]。Tac-1欠損マウスでは、神経原性炎症が抑制される[29]好中球マクロファージ樹状細胞およびTリンパ球には、サブスタンスPおよびNK1受容体が発現していることが報告されており、サブスタンスP刺激によって炎症を促進するサイトカインなどが放出され、炎症反応が起きると考えられている。

化学療法誘発性嘔気・嘔吐

 脳幹部にある孤束核は迷走神経の求心性入力および他の脳部位からの入力を受けて情報を統合し、嘔吐反射の遠心路に関連する部位に出力している。NK1受容体は孤束核に分布しており、サブスタンスPは孤束核ニューロンの自発発火を増強するが、この効果はNK1受容体拮抗薬で抑制される[30]。孤束核は、制吐薬としてのNK1受容体拮抗薬の主な標的と考えられている[31]。中枢作用に加えて、腸管の迷走神経終末に分布する末梢のNK1受容体も治療効果に関与している[31]シスプラチン等の抗がん薬で誘発される嘔気嘔吐を抑制する効果に関して、セロトニン5-HT3受容体拮抗薬とステロイドを組み合わせた治療法に比べ、非ペプチド性経口NK1受容体拮抗薬aprepitantを加えた3薬併用療法の優位性が認められており[32]、現在臨床応用されている。

精神疾患

 上位中枢神経系において情動や不安・恐怖反応に関与すると考えられている中隔野海馬扁桃体視床下部、あるいは中脳中心灰白質にNK1とNK3受容体が豊富に存在している[10] [11]

 ラットに拘束ストレスを負荷したり、高架台に乗せると、扁桃体内側核のサブスタンスP放出が上昇し、同部位へNK1受容体拮抗薬を微量投与すると、不安関連行動が減弱する[33]。新生仔に母仔分離ストレスを与えると扁桃体前部基底外側核においてNK1受容体の細胞内取り込み(internalization)がおきることから、内因性サブスタンスP放出の増加が示唆される[34]。一方、抗不安薬をラットに投与すると海馬と中脳中心灰白質においてサブスタンスPの合成が減少する[35]。NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは、高架式十字迷路試験において、不安関連行動および血清コルチゾール上昇の減少が観察され、伴って背側縫線核セロトニンニューロンの発火頻度が増加する[36]居住者-侵入者試験では攻撃性が減少する[24]。不安及びうつ症状に対するNK1拮抗薬の臨床応用に関しては、まだ上市されている薬物はない。

 サブスタンスP-NK1受容体神経系は薬物依存報酬系にも関わっている。オピオイドの報酬効果に関しては、条件付け場所嗜好性試験において、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスではモルヒネによる場所嗜好性の獲得が抑制され、離脱症状の一部も減少する[37]コカインや食物の嗜好性は影響を受けないという[37]。ラットにおけるヘロインの自己投与や消費の動機付けがNK1受容体拮抗薬で抑制される[38]。またヘロインの投与で前頭前野側坐核でNK1</sub受容体の増加が見られている[38]

 アルコールに関しては、NK1受容体遺伝子ホモ欠失マウスでは自発的アルコール摂取の増加が抑制され、アルコール依存症患者ではNK1受容体拮抗薬の投与でアルコールに対する欲求が改善している[39]。健常者を対象にした機能的磁気共鳴撮像法による研究では、報酬予測時の側坐核の脳活動(BOLD信号)が、NK1受容体拮抗薬の単回投与によりプラセボと比較して有意に減少することが観察される[40]

性腺機能不全症

 ニューロキニンBおよびNK3受容体の遺伝子変異(機能欠損)による家族性低ゴナドトロピン性性腺機能不全症が報告されている[41]。視床下部において、弓状核キスペプチン(kisspeptin)含有ニューロンは、視索前核の性腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRH)含有ニューロンを直接神経支配し、GnRHのパルス状の放出に関与している。このキスペプチンを含有する弓状核細胞の一群では、ニューロキニンBおよびダイノルフィンが共存し、NK3受容体も発現している。ニューロキニンBは自己あるいは傍分泌様式によってキスペプチン分泌を刺激しているので、ニューロキニンBあるいはNK3受容体の機能欠損によって、キスペプチン含有ニューロンの機能不全とそれに起因するGnRH分泌障害が起きると考えられている[42]

関連項目

参考文献

<references / >

  1. U S V Euler, J H Gaddum

    An unidentified depressor substance in certain tissue extracts.
    J. Physiol. (Lond.): 1931, 72(1);74-87 [PubMed:16994201] [WorldCat.org]

  2. S Konishi, M Otsuka

    Excitatory action of hypothalamic substance P on spinal motoneurones of newborn rats.
    Nature: 1974, 252(5485);734-5 [PubMed:4373657] [WorldCat.org]

  3. 3.0 3.1 3.2 3.3 Martin S Steinhoff, Bengt von Mentzer, Pierangelo Geppetti, Charalabos Pothoulakis, Nigel W Bunnett

    Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease.
    Physiol. Rev.: 2014, 94(1);265-301 [PubMed:24382888] [WorldCat.org] [DOI]

  4. 4.0 4.1 M Otsuka, K Yoshioka

    Neurotransmitter functions of mammalian tachykinins.
    Physiol. Rev.: 1993, 73(2);229-308 [PubMed:7682720] [WorldCat.org] [DOI]

  5. S Nakanishi

    Mammalian tachykinin receptors.
    Annu. Rev. Neurosci.: 1991, 14;123-36 [PubMed:1851606] [WorldCat.org] [DOI]

  6. I Castagliuolo, L Valenick, J Liu, C Pothoulakis

    Epidermal growth factor receptor transactivation mediates substance P-induced mitogenic responses in U-373 MG cells.
    J. Biol. Chem.: 2000, 275(34);26545-50 [PubMed:10846186] [WorldCat.org] [DOI]

  7. 7.0 7.1 Marc M Kurtz, Ruiping Wang, Michelle K Clements, Margaret A Cascieri, Christopher P Austin, Barry R Cunningham, Gary G Chicchi, Qingyun Liu

    Identification, localization and receptor characterization of novel mammalian substance P-like peptides.
    Gene: 2002, 296(1-2);205-12 [PubMed:12383518] [WorldCat.org]

  8. Nigel M Page, Nicola J Bell, Sheila M Gardiner, Isaac T Manyonda, Kerensa J Brayley, Philip G Strange, Philip J Lowry

    Characterization of the endokinins: human tachykinins with cardiovascular activity.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2003, 100(10);6245-50 [PubMed:12716968] [WorldCat.org] [DOI]

  9. Riccardo Patacchini, Alessandro Lecci, Peter Holzer, Carlo Alberto Maggi

    Newly discovered tachykinins raise new questions about their peripheral roles and the tachykinin nomenclature.
    Trends Pharmacol. Sci.: 2004, 25(1);1-3 [PubMed:14723970] [WorldCat.org] [DOI]

  10. 10.0 10.1 Y Nakaya, T Kaneko, R Shigemoto, S Nakanishi, N Mizuno

    Immunohistochemical localization of substance P receptor in the central nervous system of the adult rat.
    J. Comp. Neurol.: 1994, 347(2);249-74 [PubMed:7814667] [WorldCat.org] [DOI]

  11. 11.0 11.1 Y Q Ding, R Shigemoto, M Takada, H Ohishi, S Nakanishi, N Mizuno

    Localization of the neuromedin K receptor (NK3) in the central nervous system of the rat.
    J. Comp. Neurol.: 1996, 364(2);290-310 [PubMed:8788251] [WorldCat.org] [DOI]

  12. K Takano, J Yasufuku-Takano, T Kozasa, W D Singer, S Nakajima, Y Nakajima

    Gq/11 and PLC-beta 1 mediate the substance P-induced inhibition of an inward rectifier K+ channel in brain neurons.
    J. Neurophysiol.: 1996, 76(3);2131-6 [PubMed:8890327] [WorldCat.org] [DOI]

  13. Tora Mitra-Ganguli, Iuliia Vitko, Edward Perez-Reyes, Ann R Rittenhouse

    Orientation of palmitoylated CaVbeta2a relative to CaV2.2 is critical for slow pathway modulation of N-type Ca2+ current by tachykinin receptor activation.
    J. Gen. Physiol.: 2009, 134(5);385-96 [PubMed:19858358] [WorldCat.org] [DOI]

  14. M S Shapiro, B Hille

    Substance P and somatostatin inhibit calcium channels in rat sympathetic neurons via different G protein pathways.
    Neuron: 1993, 10(1);11-20 [PubMed:7678964] [WorldCat.org]

  15. E M Talley, Q Lei, J E Sirois, D A Bayliss

    TASK-1, a two-pore domain K+ channel, is modulated by multiple neurotransmitters in motoneurons.
    Neuron: 2000, 25(2);399-410 [PubMed:10719894] [WorldCat.org]

  16. Hidehiko Koizumi, Stanley E Smerin, Tadashi Yamanishi, Bindiya R Moorjani, Ruli Zhang, Jeffrey C Smith

    TASK channels contribute to the K+-dominated leak current regulating respiratory rhythm generation in vitro.
    J. Neurosci.: 2010, 30(12);4273-84 [PubMed:20335463] [WorldCat.org] [DOI]

  17. Krzysztof Ptak, Tadashi Yamanishi, Jason Aungst, Lorin S Milescu, Ruli Zhang, George B Richerson, Jeffrey C Smith

    Raphé neurons stimulate respiratory circuit activity by multiple mechanisms via endogenously released serotonin and substance P.
    J. Neurosci.: 2009, 29(12);3720-37 [PubMed:19321769] [WorldCat.org] [DOI]

  18. B J Whittle, J Lopez-Belmonte, D D Rees

    Modulation of the vasodepressor actions of acetylcholine, bradykinin, substance P and endothelin in the rat by a specific inhibitor of nitric oxide formation.
    Br. J. Pharmacol.: 1989, 98(2);646-52 [PubMed:2479442] [WorldCat.org]

  19. H Suzuki, K Yoshioka, M Yanagisawa, O Urayama, T Kurihara, R Hosoki, K Saito, M Otsuka

    Involvement of enzymatic degradation in the inactivation of tachykinin neurotransmitters in neonatal rat spinal cord.
    Br. J. Pharmacol.: 1994, 113(1);310-6 [PubMed:7529113] [WorldCat.org]

  20. W D Snider, S B McMahon

    Tackling pain at the source: new ideas about nociceptors.
    Neuron: 1998, 20(4);629-32 [PubMed:9581756] [WorldCat.org]

  21. A Guo, L Vulchanova, J Wang, X Li, R Elde

    Immunocytochemical localization of the vanilloid receptor 1 (VR1): relationship to neuropeptides, the P2X3 purinoceptor and IB4 binding sites.
    Eur. J. Neurosci.: 1999, 11(3);946-58 [PubMed:10103088] [WorldCat.org]

  22. A L McLeod, J Ritchie, A C Cuello, J P Julien, A Ribeiro-Da-Silva, J L Henry

    Transgenic mice over-expressing substance P exhibit allodynia and hyperalgesia which are reversed by substance P and N-methyl-D-aspartate receptor antagonists.
    Neuroscience: 1999, 89(3);891-9 [PubMed:10199622] [WorldCat.org]

  23. Hua Zhang, Chun-Lei Cang, Yasuhiko Kawasaki, Ling-Li Liang, Yu-Qiu Zhang, Ru-Rong Ji, Zhi-Qi Zhao

    Neurokinin-1 receptor enhances TRPV1 activity in primary sensory neurons via PKCepsilon: a novel pathway for heat hyperalgesia.
    J. Neurosci.: 2007, 27(44);12067-77 [PubMed:17978048] [WorldCat.org] [DOI]

  24. 24.0 24.1 C De Felipe, J F Herrero, J A O'Brien, J A Palmer, C A Doyle, A J Smith, J M Laird, C Belmonte, F Cervero, S P Hunt

    Altered nociception, analgesia and aggression in mice lacking the receptor for substance P.
    Nature: 1998, 392(6674);394-7 [PubMed:9537323] [WorldCat.org] [DOI]

  25. Adi Nitzan-Luques, Marshall Devor, Michael Tal

    Genotype-selective phenotypic switch in primary afferent neurons contributes to neuropathic pain.
    Pain: 2011, 152(10);2413-26 [PubMed:21872992] [WorldCat.org] [DOI]

  26. Rie Suzuki, Sara Morcuende, Mark Webber, Stephen P Hunt, Anthony H Dickenson

    Superficial NK1-expressing neurons control spinal excitability through activation of descending pathways.
    Nat. Neurosci.: 2002, 5(12);1319-26 [PubMed:12402039] [WorldCat.org] [DOI]

  27. Y Muto, A Sakai, A Sakamoto, H Suzuki

    Activation of NK₁ receptors in the locus coeruleus induces analgesia through noradrenergic-mediated descending inhibition in a rat model of neuropathic pain.
    Br. J. Pharmacol.: 2012, 166(3);1047-57 [PubMed:22188400] [WorldCat.org] [DOI]

  28. Isaac M Chiu, Christian A von Hehn, Clifford J Woolf

    Neurogenic inflammation and the peripheral nervous system in host defense and immunopathology.
    Nat. Neurosci.: 2012, 15(8);1063-7 [PubMed:22837035] [WorldCat.org] [DOI]

  29. Y Q Cao, P W Mantyh, E J Carlson, A M Gillespie, C J Epstein, A I Basbaum

    Primary afferent tachykinins are required to experience moderate to intense pain.
    Nature: 1998, 392(6674);390-4 [PubMed:9537322] [WorldCat.org] [DOI]

  30. R Saito, Y Suehiro, H Ariumi, K Migita, N Hori, T Hashiguchi, M Sakai, M Saeki, Y Takano, H Kamiya

    Anti-emetic effects of a novel NK-1 receptor antagonist HSP-117 in ferrets.
    Neurosci. Lett.: 1998, 254(3);169-72 [PubMed:10214984] [WorldCat.org]

  31. 31.0 31.1 P Diemunsch, G P Joshi, J-F Brichant

    Neurokinin-1 receptor antagonists in the prevention of postoperative nausea and vomiting.
    Br J Anaesth: 2009, 103(1);7-13 [PubMed:19454547] [WorldCat.org] [DOI]

  32. R de Wit, J Herrstedt, B Rapoport, A D Carides, J Guoguang-Ma, M Elmer, C Schmidt, J K Evans, K J Horgan

    The oral NK(1) antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials.
    Eur. J. Cancer: 2004, 40(3);403-10 [PubMed:14746859] [WorldCat.org]

  33. Karl Ebner, Nadia M Rupniak, Alois Saria, Nicolas Singewald

    Substance P in the medial amygdala: emotional stress-sensitive release and modulation of anxiety-related behavior in rats.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2004, 101(12);4280-5 [PubMed:15024126] [WorldCat.org] [DOI]

  34. M S Kramer, N Cutler, J Feighner, R Shrivastava, J Carman, J J Sramek, S A Reines, G Liu, D Snavely, E Wyatt-Knowles, J J Hale, S G Mills, M MacCoss, C J Swain, T Harrison, R G Hill, F Hefti, E M Scolnick, M A Cascieri, G G Chicchi, S Sadowski, A R Williams, L Hewson, D Smith, E J Carlson, R J Hargreaves, N M Rupniak

    Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors.
    Science: 1998, 281(5383);1640-5 [PubMed:9733503] [WorldCat.org]

  35. E Brodin, A Rosén, E Schött, K Brodin

    Effects of sequential removal of rats from a group cage, and of individual housing of rats, on substance P, cholecystokinin and somatostatin levels in the periaqueductal grey and limbic regions.
    Neuropeptides: 1994, 26(4);253-60 [PubMed:7518054] [WorldCat.org]

  36. L Santarelli, G Gobbi, P C Debs, E T Sibille, P Blier, R Hen, M J Heath

    Genetic and pharmacological disruption of neurokinin 1 receptor function decreases anxiety-related behaviors and increases serotonergic function.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2001, 98(4);1912-7 [PubMed:11172050] [WorldCat.org] [DOI]

  37. 37.0 37.1 P Murtra, A M Sheasby, S P Hunt, C De Felipe

    Rewarding effects of opiates are absent in mice lacking the receptor for substance P.
    Nature: 2000, 405(6783);180-3 [PubMed:10821273] [WorldCat.org] [DOI]

  38. 38.0 38.1 Estelle Barbier, Leandro F Vendruscolo, Joel E Schlosburg, Scott Edwards, Nathan Juergens, Paula E Park, Kaushik K Misra, Kejun Cheng, Kenner C Rice, Jesse Schank, Gery Schulteis, George F Koob, Markus Heilig

    The NK1 receptor antagonist L822429 reduces heroin reinforcement.
    Neuropsychopharmacology: 2013, 38(6);976-84 [PubMed:23303056] [WorldCat.org] [DOI]

  39. David T George, Jodi Gilman, Jacqueline Hersh, Annika Thorsell, David Herion, Christopher Geyer, Xiaomei Peng, William Kielbasa, Robert Rawlings, John E Brandt, Donald R Gehlert, Johannes T Tauscher, Stephen P Hunt, Daniel Hommer, Markus Heilig

    Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism.
    Science: 2008, 319(5869);1536-9 [PubMed:18276852] [WorldCat.org] [DOI]

  40. Kanako Saji, Yumiko Ikeda, Woochan Kim, Yoshitoshi Shingai, Amane Tateno, Hidehiko Takahashi, Yoshiro Okubo, Haruhisa Fukayama, Hidenori Suzuki

    Acute NK₁ receptor antagonist administration affects reward incentive anticipation processing in healthy volunteers.
    Int. J. Neuropsychopharmacol.: 2013, 16(7);1461-71 [PubMed:23406545] [WorldCat.org] [DOI]

  41. A Kemal Topaloglu, Frank Reimann, Metin Guclu, Ayse Serap Yalin, L Damla Kotan, Keith M Porter, Ayse Serin, Neslihan O Mungan, Joshua R Cook, Sazi Imamoglu, N Sema Akalin, Bilgin Yuksel, Stephen O'Rahilly, Robert K Semple

    TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for Neurokinin B in the central control of reproduction.
    Nat. Genet.: 2009, 41(3);354-358 [PubMed:19079066] [WorldCat.org] [DOI]

  42. Karolina Skorupskaite, Jyothis T George, Richard A Anderson

    The kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health and disease.
    Hum. Reprod. Update: 2014, 20(4);485-500 [PubMed:24615662] [WorldCat.org] [DOI]