「シナプスタグ仮説」の版間の差分

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==~~シナプスタグとは~~==

==シナプスタグ仮説の提唱==

　海馬における長期増強現象には、2時間程度以内のタンパク質合成を必要としない初期長期増強と、それ以降の新しいタンパク質の合成を必要とする後期長期増強現象がある事が知られている。新規に合成されたタンパク質はシナプス部で機能し、その結果後期長期増強が発現すると考えられる。

　海馬CA1領域でCA3領域に由来する[[Schaffer側枝]]を刺激すると、CA1領域錐体細胞のシナプス反応が記録できる。ここに頻回刺激（例えば100 Hz１秒間の刺激）を与えるとシナプスの反応が長期に増強する。これを長期増強現象 (long-term potentiation)と呼び、記憶学習の細胞レベルでの現象と考えられ、多くの研究がなされてきている。

　ところで、一つのニューロンには多数のシナプスが存在するため、新規合成されたタンパク質が長期増強刺激を起こしたシナプスでのみ機能するためには、入力を受けたシナプス特異的に新規タンパク質が機能する仕組み、つまり後期可塑性の入力特異性機構が必要である。FreyとMorrisはこの仕組みとして主に次の三つの可能性を検討した。<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>9610879</pubmed></ref>。

　通常使われる刺激条件では、LTP誘導後、2時間程度以内に反応は減弱し、基線レベルに戻ってくる。しかし、条件を選ぶ事により（たとえば刺激回数を複数回にする、ドーパミンのアゴニストを加えるなど）、もっと長期のLTPを誘導する事が出来る。この両者の差は単なる量的なものではなく、初期長期増強 (early LTP, E-LTP)はタンパク質合成を必要としない一方、後期長期増強現象 (late LTP, L-LTP)は新しいタンパク質の合成を必要とする。

　新規に合成されたタンパク質はシナプス部で機能し、その結果後期長期増強が発現すると考えられる。ところで、一つのニューロンには多数のシナプスが存在するため、新規合成されたタンパク質が長期増強刺激を起こしたシナプスでのみ機能するためには、入力を受けたシナプス特異的に新規タンパク質が機能する仕組み、つまり後期可塑性の入力特異性機構が必要である。FreyとMorrisはこの仕組みとして主に次の三つの可能性を検討した。<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>9610879</pubmed></ref>。

#局所合成。即ち[[樹状突起]]に局在する[[wikipedia:ja:mRNA|mRNA]]が活動依存的に翻訳される。

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#シナプスタグ仮説。細胞体で新規合成された後期可塑性関連タンパク質が機能できるシナプスでは、何らかの生化学的活性が活性化しており、この活性によって後期長期増強の発現が可能になる。この仮想活性をシナプスタグと呼ぶ。

　彼らは、次のような実験から、これらの可能性中でもシナプスタグ仮説が結果をうまく説明すると提唱した。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]][[海馬]]急性[[脳スライス標本|切片]]で[[CA1]]野[[Schaffer側枝]]を二箇所刺激し、独立した二経路の[[集合シナプス電位]]を一つの記録電極から測定した（図1）。

　彼らは、次のような実験から、これらの可能性中でもシナプスタグ仮説が結果をうまく説明すると提唱した。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]][[海馬]]急性[[脳スライス標本|切片]]で[[CA1]]野[[Schaffer側枝]]を二箇所刺激し、独立した二経路の[[集合シナプス電位]]を一つの記録電極から測定した（図1）。一方の刺激電極S1に長く持続する[[後期長期増強]]を起こす電気刺激を与えた後、他方の刺激電極S2からは、普通であれば持続の短い初期長期増強のみを起こす刺激を与えた。S1経路では予想通り入力特異的な後期長期増強が見られた。一方S2経路には、初期長期増強のみ起きる刺激を加えたのにに反して後期長期増強が見られた（図2）。S2の変化は[[連合性]]後期長期増強と呼ばれる。

[[Image:図1二経路実験.jpg|thumb|500px|'''図１　二経路実験の配置'''<br>海馬急性切片に刺激電極S1S2と記録電極Rを置く。]]

　一方の刺激電極S1に長く持続する[[後期長期増強]]を起こす電気刺激を与えた後、他方の刺激電極S2から持続の短い初期長期増強を起こす刺激を与えた。S1経路では予想通り入力特異的な後期長期増強が見られた。一方S2経路には、予想（初期長期増強が起きる）に反して後期長期増強が見られた（図2）。S2の変化は[[連合性]]後期長期増強と呼ばれる。

[[Image:図2連合性後期可塑性.jpg|thumb|600px|'''図２　連合性後期可塑性'''<br>太矢印でS1に後期可塑性を起こす刺激、細矢印でS2に初期可塑性を起こす刺激を与えた。S1の集合シナプス後電位の時間変化が実線、S2のものが破線。]]

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#シナプスタグは一度活性化されるとしばらく活性を保つ。

　一般に後期可塑性は、少なくとも、先行する初期可塑性、新規タンパク質合成、シナプスタグ機構、シナプス部での新規タンパク質の機能発現等の複数の内部過程により起きると考えられている。二経路実験ではこれら複数の過程を経た最終結果である連合性可塑性の有無を測定するので、ある分子が連合性後期可塑性に必要だとしても、それがシナプスタグの仕組みに関与するかどうかを二経路実験から決定することはできない。この問題はシナプスタグの定義や後期可塑性の表現機構に直結しており、現時点ではこの区別は難しい。 ~~細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる~~ (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。<ref name=ref3><pubmed>19443779</pubmed></ref>の結果は、Capture が入力特異的に起きるということなので、capture がtaggingの機能を持つとも言える。一方、captureされたタンパク質が機能して可塑性を起こすために、シナプス部、特に[[シナプス後膜肥厚]](PSD)の分子集合体の修飾が必要ならば、この修飾もシナプスタグである。Frey ~~とMorrisの初期の実験で考えられたsensitization 仮説はこの方向の考え方であった~~<ref name=ref4><pubmed>9704995</pubmed></ref>。

　一般に後期可塑性は、少なくとも、先行する初期可塑性、新規タンパク質合成、シナプスタグ機構、シナプス部での新規タンパク質の機能発現等の複数の内部過程により起きると考えられている。二経路実験ではこれら複数の過程を経た最終結果である連合性可塑性の有無を測定するので、ある分子が連合性後期可塑性に必要だとしても、それがシナプスタグの仕組みに関与するかどうかを二経路実験から決定することはできない。この問題はシナプスタグの定義や後期可塑性の表現機構に直結しており、現時点ではこの区別は難しい。

　細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。<ref name=ref3><pubmed>19443779</pubmed></ref>の結果は、Capture が入力特異的に起きるということなので、capture がtaggingの機能を持つとも言える。一方、captureされたタンパク質が機能して可塑性を起こすために、シナプス部、特に[[シナプス後膜肥厚]] (postsynaptic density, PSD)の分子集合体の修飾が必要ならば、この修飾もシナプスタグである。Frey とMorrisの初期の実験で考えられたsensitization仮説はこの方向の考え方であった<ref name=ref4><pubmed>9704995</pubmed></ref>。

==シナプスタグ仮説の実証==

「シナプスタグ仮説」の版間の差分

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