「シナプス小胞」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年月日<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/Bito 尾藤 晴彦]（東京大学 大学院医学系研究科 神経生化学分野）<br>

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{{box|text=　シナプス顆粒は、[[神経細胞]]の[[軸索]]終末である[[シナプス前終末]]に蓄積している分泌小胞の総称である。シナプス顆粒は、神経細胞の興奮に応じて[[シナプス前膜]]と[[膜融合]]を起こし、内容物（[[神経伝達物質]]）を[[シナプス間隙]]に放出（[[エキソサイトーシス]]）することによって、[[シナプス伝達]]を行う。シナプス前終末にはこれらの[[分泌小胞]]が多数密集して存在しており、[[wikipedia:ja:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]像では顆粒状に観察される。[[海馬]]や[[大脳皮質]]に存在する1 μm程度のシナプス前終末では〜200個のシナプス顆粒が含まれている。 神経伝達物質は、特異的な[[小胞トランスポーター]]タンパク質によってシナプス小胞内に濃縮される。シナプス小胞は、[[アクティブゾーン]]にドックしており、Ca²⁺の流入とともに膜融合を引き起こし、神経伝達物質を放出する。その過程においては、Ca²⁺を感知する[[シナプトタグミン]]、[[SNAREタンパク質]]である[[シナプトブレビン]]と[[シンタキシン]]、[[SNAP-25]]が重要な役割を果たしている。膜融合後は、エンドサイトーシスにより小胞膜画分が回収され、再利用される。その過程は速度によっていくつかのメカニズムが考えられるが、[[クラスリン]]被覆に依存したメカニズムが一つである。}}

　神経間の情報伝達は[[シナプス]]と呼ばれる微小な微小な神経接合部において行なわれる。シナプスは機能的にも形態的にも異なる[[シナプス前部]]とシナプス後部から構成され、[[シナプス前]]部から放出された[[神経伝達物質]]が、隣接したシナプス後部表面に存在する[[受容体]]に結合することによりシグナルが伝達される。

'''（3）膜融合'''：シナプス小胞の形質膜への融合過程においては、3つのSNAREタンパク質が重要な役割を果たしている。[[w:ジェームズ・ロスマン|James Rothman]]らは、[[ゴルジ装置]]における物質輸送に必要な可溶性タンパク質として[[N-エチルマレイミド感受性因子]] ([[N-ethylmaleimide-sensitive factor]], [[NSF]])と可溶性[[N-エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質]] ([[Soluble NSF attachment protein]], [[SNAP]])という二種類のタンパク質を同定した。更にRothmanは、これら可溶性タンパク質の膜受容体(SNAP receptor ＝ SNARE)を探索するにあたり、NSFとSNAP複合体に結合するタンパク質を脳由来の膜画分を用いて行なった結果、既にシナプスで同定されていたシナプトブレビンとシンタキシン、SNAP-25が同定された<ref name=ref21><pubmed>8455717</pubmed></ref>。シナプトブレビンがシナプス小胞膜、シンタキシンとSNAP-25が形質膜にあることから、Rothmanはそれぞれ[[vesicular SNARE]] ([[v-SNARE]])と[[target-SNARE]] ([[t-SNARE]])と名付け、シナプス小胞の形質膜の融合にはv-SNAREとt-SNAREがNSFやSNAPと巨大なタンパク質複合体を形成する必要があると提唱した。この「[[SNARE仮説]]」とその後の実証研究の功績によりRothmanは2013年[[wj:ノーベル医学生理学賞|ノーベル医学生理学賞]]を受賞した。現在では、NSFやSNAPは膜融合ではなく、膜融合後のSNAREタンパク質複合体を乖離させる働きをしていることが分かったが<ref name=ref22><pubmed>10769209</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>9177194</pubmed></ref>、SNAREタンパク質が膜融合を促進させるタンパク質であることは、[[リポソーム]]再構成実験によって示された<ref name=ref24><pubmed>9529252</pubmed></ref>。

　シナプス小胞のエキソサイトーシスの特徴は、Ca²⁺によって迅速に制御される点が挙げられる。シナプス小胞に豊富に存在するタンパク質であるシナプトタグミンは、[[リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] ([[protein kinase C]], [[PKC]]}のCa²⁺結合部位と相同性を持つ[[C2ドメイン]]を有する[[Ca2+結合タンパク質|Ca²⁺結合タンパク質]]であると同時に[[リン脂質]]やSNAREタンパク質への結合能を有する膜タンパク質であり、シナプス小胞膜上のCa²⁺センサーの候補である<ref name=ref26><pubmed>1589771</pubmed></ref>。

　[[wj:トーマス・スードフ|Thomas Südhof]]らは、シナプトタグミン 1[[ノックアウトマウス]]由来の神経培養細胞を解析した結果、[[活動電位]]に同期して起こる迅速なシナプス伝達が消失していることを見いだした。しかしながら、[[活動電位]]に同期しない遅いシナプス応答は依然として見られることから、シナプトタグミンが速いシナプス小胞のエキソサイトーシスにおけるCa²⁺センサーであると考えられている<ref name=ref27><pubmed>7954835</pubmed></ref>。実際、Ca²⁺に対する親和性が低下するシナプトタグミン変異体のノックインマウスの[[海馬]][[培養細胞]]では、小胞の放出確率が優位に有為に低下することが示されている<ref name=ref28><pubmed>11242035</pubmed></ref>。

　シナプス小胞はシナプス前部の形質膜形質膜近傍からクラスター状に多数存在するのに対して、LDCVはシナプス部位から離れた部位に散在している。シナプス小胞には速い神経伝達を担うグルタミン酸、GABA、[[グリシン]]、アセチルコリンが含まれているのに対して、LDCVには[[ドーパミン]]などの[[モノアミン]]類や[[神経ペプチド]]、多種多様な[[神経栄養因子]]を神経伝達物質として含まれている。また、[[交感神経]]のシナプスにおいては、[[ノルエピネフリン]]や[[セロトニン]]を含む60〜80 nmの[[有芯小胞]]が見られ、これをLDCVと区別して[[small dense core vesicle]]（SDCV）と呼ぶ場合もある。シナプス小胞とLDCVは中に含まれる神経伝達物質の違いに加え、様々な性質が異なる。シナプス小胞から放出される神経伝達物質神経伝達物質は、主にシナプス後部側の[[イオンチャネル]]型受容体に作用するため、シナプス後部側に電気的なシナプス応答を引き起こす。一方、LDCVに含まれる伝達物質はシナプス後部側の[[Gタンパク共役型受容体]]や[[神経栄養因子受容体]]に作用し、[[セカンドメッセンジャー]]を介したシナプス伝達の修飾を行う。  

　中枢神経系でのLDCVからの伝達物質放出機構は明らかではないが、[[クロム親和性細胞]]を用いた研究から、シナプス小胞同様、SNARE複合体による膜融合で伝達物質放出を行っていると考えられている。しかし、シナプス小胞とLDCVでは[[カルシウム]]に対する応答性に違いがあることが知られている。伝達物質放出のためにシナプス小胞がシナプス前部局所での高濃度のCa²⁺濃度上昇を必要とするのに対し、LDCVは持続的な低濃度のCa²⁺濃度上昇を必要とする<ref name=ref48><pubmed>15572159</pubmed></ref>。SNARE複合体に含まれるSynaptobrevinやCa²⁺センサーであるSynaptotagminなどにはアイソフォームがあり、シナプス小胞とLDCVに存在するこれらのアイソフォームが異なる可能性が示唆されている<ref name=ref49><pubmed>21551071</pubmed></ref> <ref name=ref50 />。

　このようなシナプス活性帯からの距離的な差異や、活性化させる受容体の違い、またシナプス前膜と膜融合を起こすのに必要なカルシウムの応答性の相違などによって、LDCV内の伝達物質はシナプス小胞内の神経伝達物質よりも遅い速度でシナプス後部側に作用する。更に、シナプス小胞は伝達物質の放出後、エンドサイトーシスによって再取り込みされ、シナプス前部局所で伝達物質の再充填が行われるのに対し、LDCVは一度きりの放出で、新たなLDCVは[[トランスゴルジネットワーク]]から生成される、というように生成過程においても違いがある。シナプス前部にシナプス小胞とLDCVの両方が存在するシナプスが脳の各部位で見つかっている。そのようなシナプスではひとつの[[シナプス前終末]]に神経伝達物質を2種類以上有することになるが、この伝達物質の組み合わせは脳の部位によって異なり、 これがそれぞれのシナプスにおけるシナプス伝達の多様性に寄与していると考えられる<ref name=ref51><pubmed>   16847638</pubmed></ref>。

*[[小胞型アセチルコリントランスポーター]]

*[[小胞型グルタミン酸トランスポーター]]

*[[小胞型モノアミントランスポーター]]