「シナプス形成」の版間の差分

神経細胞とその相手の細胞（神経細胞、筋肉など）は、シナプスという特殊化した細胞接着構造で結合している。シナプス形成とは、神経回路形成において、機能するシナプスができあがるまでの過程である。化学シナプスの形成には、シナプス前部（通常は軸索）が、シナプス後部（神経細胞の樹状突起、筋肉など）となる標的細胞の適切な細胞上の適切な位置に結合すること（シナプス特異性）と、シナプス前部と後部がシナプス間隙を介して同じ場所に配向して、シナプス前部にシナプス小胞や分泌装置の蓄積、シナプス後部に神経伝達物質受容体の集合やシナプス重厚部が生じるということ（シナプス分化）がある。シナプス形成は、シナプス前部とシナプス後部の間の相互作用によって制御されており、このような細胞間相互作用を担うシナプス接着分子、細胞外マトリックス分子、更に分泌性因子が同定されている。また、グリア細胞など神経細胞以外のプレーヤーの関与も重要である。神経系の発達期や臨界期においては、化学シナプス形成は過剰に行われ、神経活動などの影響により、シナプス刈り込みにより再編成される。また、発達中のシナプス形成とも共通する成熟した神経系でのシナプス新生は、学習と記憶といった可塑性にも重要な役割をしている。シナプス形成の異常は、自閉症、精神疾患、認知症などの原因になると考えられている。}}

軸索は特定の標的細胞と特異的にシナプス結合することで、情報を処理できる機能的回路を作る（細胞特異性celluar specificity）。また、シナプスはシナプス後細胞上の特定の部位に形成される（細胞下の特異性subcellular specificity）。この初期のステップについては、「[[標的認識]]」の項を参考にされたい。

シナプス形成後は、シナプスの成熟や神経回路の再編成が観察される。発達期においては、シナプス形成は過剰に行われ、神経活動などの影響により過剰なシナプスは除去される。シナプスの除去（synapse elimination）は、神経細胞死と同様に、神経回路を再編する重要な過程であるが、これについては「[[シナプス刈り込み]]」の項を参考されたい。シナプス形成は、個体発生の過程だけでなく、成体におけるシナプスの新生は、記憶と学習にも重要な役割をしているし、シナプス形成の異常は、自閉症、精神疾患、認知症などの原因になるとも考えられている。

脊髄動物の神経筋接合部は、脊髄にある運動神経細胞から伸長した軸索終末、筋繊維、シュワン細胞の３つの細胞要素からなり、それぞれ特徴的に分化している。シナプス形成は、運動神経の軸索が、軸索ガイダンスを経て、発生中の筋繊維に接近して開始される。成長円錐が神経終末に変化し始めると、神経終末と反対側の筋表面の一部が特殊化し始める。発生が進むと、シナプス間隙を介したシナプス前部とシナプス後部の構造的な特徴が明確になり、最終的に成熟した神経筋接合部となる（図１）。このように、シナプス前部は、シナプス後部と同じ場所で配向し、シナプス前部では、シナプス小胞やアクティブゾーンなど神経伝達物質（アセチルコリン）の分泌装置が集積する。一方、シナプス後部では、効率的なシナプス伝達のために、神経伝達物質受容体（アセチルコリンレセプター）とシグナル伝達装置が集合する<ref><pubmed>10202544</pubmed></ref><ref><pubmed>25493308</pubmed></ref><ref><pubmed>29415504</pubmed></ref><ref><pubmed>29195055</pubmed></ref>。

しかし、シナプス後部やシナプス前部の分化が、それぞれの接触によって誘発される可能性があることを示す証拠もある。シナプス後部の分化に関わる分子として想定されたがアグリン（agrin）である<ref><pubmed>1966767</pubmed></ref>。シナプス前部筋線維は、[[細胞外マトリックス]]である基底膜（basement membrane, basal lamina）に包まれている。基底膜の成分は、通常、IV型コラーゲン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（パールカンperlecan）、[[ラミニン]]（laminin）などであるが<ref><pubmed>12556454</pubmed></ref>、神経筋接合部の基底膜には、シナプス形成に関わる重要な因子であるヘパラン硫酸プロテオグリカンの一つであるアグリン（agrin）が存在する。損傷した筋組織の基底膜を再生する筋肉に接触させると、シナプス後部の特徴を誘導することができる。つまり、基底膜にはアセチルコリンレセプターのクラスタリングに関わる因子が存在することが想定されアグリンは精製された。アグリンは運動神経細胞で発現し、運動神経を通じて運搬され、神経筋接合部の基底膜に保持される。アグリン欠損マウスでは、神経筋接合部が乱れており、神経筋接合部におけるアセチルコリンレセプタークラスターの数、大きさ、密度が減少している<ref><pubmed>8653788</pubmed></ref>。 このことから、アグリンはシナプス後部の分化に関わる神経由来の因子であると考えられる。アグリンは、筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）やLRP4を含むいくつかの受容体に結合して、アダプタータンパク質（Dok7）や細胞骨格タンパク質（Rapsyn）とともに、アセチルコリンレセプターのクラスタリングにつながる一連の情報伝達系に影響を与える<ref><pubmed>20215342</pubmed></ref><ref><pubmed>29415504</pubmed></ref><ref><pubmed>8653786</pubmed></ref><ref><pubmed>8653787</pubmed></ref><ref><pubmed>16794080</pubmed></ref><ref><pubmed>7675108</pubmed></ref>。

一方、シナプス前部の分化に関わる分子として同定されたものには、神経筋接合部特異的ラミニンのアイソフォームがある。再生神経の軸索が筋線維に到達すると、基底膜に最初に接触する。この際、筋線維を死滅させ、基底膜をカラのように残したままでも、再生神経は正確に元の神経筋接合部の基底膜上でシナプス前部の分化を起こした<ref><pubmed>307554</pubmed></ref>。つまり、神経筋接合部の基底膜には、シナプス前部の分化を指示する因子があると想定され、いくつかのそのような分子が同定されている。最もよく研究されているのは、細胞外マトリックス分子ラミニンのアイソフォームである。ラミニンはすべての基底膜の構成分子であり、ラミニンは、α鎖、β鎖、γ鎖のヘテロ3量体であり、少なくとも5本のα鎖、4本のβ鎖、3本のγ鎖のファミリーからなっている。筋線維は複数のラミニンアイソフォームを合成し、基底膜に取り込む。通常の基底膜にはβ1を含むラミニンが存在するが、神経筋接合部のシナプス間隙の基底膜にはβ2を持つアイソフォームが見られる<ref><pubmed>2922051</pubmed></ref>。in vitroでは、β2ラミニンに運動神経の軸索が接触すると伸長を停止し、シナプス小胞を蓄積し、神経伝達物質を放出するようになる。β2ラミニンを欠く変異マウスでは、神経末端およびシュワン細胞の発達に異常が生じる<ref><pubmed>7885444</pubmed></ref>。

中枢シナプスと違う神経筋接合部の際立った特徴は、筋線維は多数の細胞が融合した多核細胞となっており、神経筋接合部の直下にはシナプス核（synaptic nucleus)と呼ばれる特化した細胞核が存在することである<ref><pubmed>11498047</pubmed></ref>。シナプス核ではアセチルコリンレセプター遺伝子の転写が強く、シナプスから離れた核では転写が低く、アセチルコリンレセプターmRNAを局在化させ、神経筋接合部の近辺でアセチルコリンレセプターが集まる要因にもなっている。これは、神経が、アセチルコリンを使って、アセチルコリンレセプター遺伝子のシナプス外での発現を抑制すると同時に、軸索から放出されるニューレギュリン（neuregulin）が、アセチルコリンレセプター遺伝子の転写活性化につながるシグナリング分子となっている<ref><pubmed>9056721</pubmed></ref>。また、発生途中では、アセチルコリンレセプターの組成も変化する。幼若期に特有なδサブユニット遺伝子からε遺伝子への発現の変換がおこる<ref><pubmed>2423878</pubmed></ref>。生体で見られる発生初期のアセチルコリンレセプターのクラスターはプラーク型であるが、最終的にはプレッツェル型になり、神経筋接合部のひだも形成され、運動神経前終末もそれに対応して成熟する<ref><pubmed>15034266</pubmed></ref>。

中枢神経系のシナプスの形成も神経筋接合部のシナプス形成と類似した点が多い。シナプス前部とシナプス後部の間の相互作用は、予め合成されたシナプス構成要素の位置を制御し合うことで、お互いの分化を制御しシナプスを形成する<ref><pubmed>2655146</pubmed></ref><ref><pubmed>14556707</pubmed></ref><ref><pubmed>30359597</pubmed></ref><ref><pubmed>27462810</pubmed></ref><ref><pubmed>29096080</pubmed></ref>。中枢シナプスでも、神経筋接合部と同じように、神経伝達物質の受容体がシナプス後膜に集中しているし<ref><pubmed>22046028</pubmed></ref>、シナプス前部におけるシナプス小胞の分子的な成り立ちや蓄積も基本的に同じであるように見える<ref><pubmed>22794257</pubmed></ref>。しかし、中枢シナプスの後部は、神経伝達物質受容体の分子種も異なり、その足場となる分子種も神経筋接合部とは大きく異なっている。特に、神経筋接合部では基底膜という細胞外マトリックスであったシナプス間隙の様相は、中枢シナプスでは全く異なり、典型的な細胞外マトリックスは存在せず、シナプス前膜とシナプス後膜の間に存在する細胞間接着がその相互作用の中心であると考えられている<ref><pubmed>20832286</pubmed></ref> <ref><pubmed>30359597</pubmed></ref><ref><pubmed>32359437</pubmed></ref>。

シナプス前部とシナプス後部をつなぐ接着分子は多数ある。その中には、シナプス後部の膜に存在するタンパク質であるニューロリギン（neuroligin）がある。それに対応するシナプス前膜上の主要なリガンドはニューレキシン（neurexin）である。細胞表面のニューロリギンが、軸索上にシナプス小胞を集積させる能力は、ニューロリギンを強制発現する非神経細胞の上で、神経細胞を培養するin vitroアッセイ系を用いることによって初めて明らかになった<ref><pubmed>10892652</pubmed></ref>。しかし、in vitroアッセイ系で見られるニューロリギンなどのシナプス接着分子の作用には、非神経細胞上にデフォールトで発現しているカドヘリンのような別の接着分子の存在が前提になるようである<ref><pubmed>29760652</pubmed></ref>。また、RIM、RIM-BP、liprin、Munc13、ELKSを含むいくつかのタンパク質ファミリーが、シナプス前部の重要な足場分子として同定されており<ref><pubmed>22794257</pubmed></ref>、シナプス前部表面のLAR-RPTPs（受容体型膜貫通チロシンホスファターゼ）を通じてアクティブゾーンを形成する<ref><pubmed>23916315</pubmed></ref>。

しかしながら、ニューレキシンやニューロリギンの遺伝子欠失動物では、予想に反して、シナプスの大きさや数にほとんど影響が見られない<ref><pubmed>12827191</pubmed></ref><ref><pubmed>16982420</pubmed></ref><ref><pubmed>28472659</pubmed></ref>ことから、これらの分子の存在が中枢シナプス形成にどの程度の意味を持っているのかは、実は明らかではない。ニューレキシンやニューロリギンの他にも、シナプス接着分子はシナプス分化の誘発能を持つものやニューレキシンに結合するものも含めて多数報告されており<ref><pubmed>29100073</pubmed></ref>、冗長性、補完性の高い相互作用システムの中にある可能性が高い（[[シナプス接着因子]]の項参考）。また、同様な証拠から、FGFファミリーやWntファミリーといった分泌性の因子なども、この冗長な分子ネットワークの一部であると考えられる<ref><pubmed>25926357</pubmed></ref><ref><pubmed>24105999</pubmed></ref>。