15,998
回編集
「シナプス接着因子」の版間の差分
細
編集の要約なし
細編集の要約なし |
|||
| 49行目: | 49行目: | ||
==免疫グロブリンドメインタンパク質== | ==免疫グロブリンドメインタンパク質== | ||
[[ファイル:SynCam1.png|thumb|right|400px| ''' | [[ファイル:SynCam1.png|thumb|right|400px| '''図3. SynCAM (cell adhesion molecule; CADM)のドメイン構造'''<br>３個の[[免疫グロブリンドメイン]](Ig)が存在し、細胞内C末端の配列EYFIにより[[PDZドメインタンパク質]]と結合する。]] | ||
===SynCAM=== | ===SynCAM=== | ||
[[SynCAM]] (cell adhesion molecule; CADM)は、細胞外に3個の免疫グロブリンドメイン、細胞内に[[PFRM]]とニューレキシン類似のPDZドメイン結合配列をを含む1回膜貫通型タンパク質で、[[wikipedia:JA:脊椎動物|脊椎動物]] | [[SynCAM]] (cell adhesion molecule; CADM)は、細胞外に3個の免疫グロブリンドメイン、細胞内に[[PFRM]]とニューレキシン類似のPDZドメイン結合配列をを含む1回膜貫通型タンパク質で、[[wikipedia:JA:脊椎動物|脊椎動物]]では4種類の遺伝子が知られている（図3）。カルシウム非依存的なホモ結合およびファミリータンパク質間のヘテロ結合による細胞接着を担う。SynCAM同士の結合強度は[[wikipedia:JA:シアル酸|シアル酸]]などの[[wikipedia:JA:Nグリカン|Nグリカン]]によって制御されている。[[SynCAM1]]の過剰発現で興奮性シナプスの数が増加し、逆に、SynCAM1の欠損により、興奮性シナプスの数や伝達が減少することから、興奮性シナプスの形成維持に寄与していると考えられる<ref name=Robbins><pubmed>21145003</pubmed></ref>。成熟シナプスにおいて、SynCAM1は[[長期抑制現象]] (LTD)を負に制御し、[[空間学習記憶]]に影響を与えることが知られている<ref name=Robbins/>。他のSynCAMファミリータンパク質の脳での機能はまだあまり解析されていないが、SynCAM2とSynCAM1が強く結合すること、[[SynCAM2]]がシナプスを誘導すること、[[SynCAM3]]/nectin-like molecule1が、[[軸索]]末端とグリア細胞の接触面に存在することから、これらがSynCAM1とシナプス形成において機能的にオーバーラップしている可能性が示唆される<ref><pubmed>15741237</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:LAR.png|thumb|right|400px| ''' | [[ファイル:LAR.png|thumb|right|400px| '''図4. LAR-type RPTPsのドメイン構造'''<br>３個の[[免疫グロブリンドメイン]](Ig)、８個の[[フィブロネクチンドメイン]]が存在する。]] | ||
===LAR-type RPTPs=== | ===LAR-type RPTPs=== | ||
[[LAR-type RPTPs]] (receptor phosphor-tyrosine phosphatase)には、[[LAR]] (leukocyte-associated receptor), [[RPTPσ]], [[RPTPδ]] | [[LAR-type RPTPs]] (receptor phosphor-tyrosine phosphatase)には、[[LAR]] (leukocyte-associated receptor), [[RPTPσ]], [[RPTPδ]]がある（図4）。これらの細胞外領域は、3つの免疫グロブリンドメインと８つのfibronectin type III repeatからなる。LAR-type RPTPsは細胞内で[[αリプリン]]との結合を介してシナプス形成を起こすと考えられている。細胞外の結合相手として[[ネトリンGリガンド]]（NGL）と、[[神経栄養因子]][[受容体]]の[[TrkC]]が知られており、これらのことからRPTPsがシナプス前終末で機能していることが示唆される。 | ||
===NCAM/L1=== | ===NCAM/L1=== | ||
| 67行目: | 67行目: | ||
==LRR (leucine-rich repeat)タンパク質== | ==LRR (leucine-rich repeat)タンパク質== | ||
===Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins=== | ===Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins=== | ||
[[ファイル:LRRTM1.png|thumb|right|300px| ''' | [[ファイル:LRRTM1.png|thumb|right|300px| '''図5. LRRTMsのドメイン構造'''<br>細胞外に10個のleucine-rich repeat (LRR)を持つ。]] | ||
もともとLeucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)のシナプス形成能は、artificial synapse formation assay のスクリーニングで見出された<ref><pubmed>19285470</pubmed></ref>。[[LRRTM]]s (leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins)は、細胞外領域に10個のLRRを持つ1回膜貫通型タンパク質で、細胞内領域にclass I PDZ結合配列を有する。哺乳類では4つの遺伝子が知られている（LRRTM1- | もともとLeucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs)のシナプス形成能は、artificial synapse formation assay のスクリーニングで見出された<ref><pubmed>19285470</pubmed></ref>。[[LRRTM]]s (leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins)は、細胞外領域に10個のLRRを持つ1回膜貫通型タンパク質で、細胞内領域にclass I PDZ結合配列を有する。哺乳類では4つの遺伝子が知られている（LRRTM1-4）（図5）。 | ||
ニューレキシンと第4選択的スプライスサイト 依存的に結合し、ニューロリギンとともに、ニューレキシンを介したシナプス成熟因子として注目されている。ニューロリギンがシナプス成熟の比較的後期に働くのに対してLRRTMは、シナプス形成期から成熟初期に働いていると考えられているが、[[LRRTM1]]の単独ノックアウトマウス、LRRTMの複数のアイソフォームの同時[[ノックダウン]]で、明確なシナプスの数の減少は見られない<ref><pubmed>19285470</pubmed></ref>（ただし[[LRRTM2]]単独の[[shRNA]]によるノックダウンでシナプスの数が減少する報告もある<ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> ）。LRRTMsは興奮性シナプス特異的に機能していると考えられており、ノックアウトマウスやノックダウンニューロンで[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達の異常が認められる<ref><pubmed>21788371</pubmed></ref><ref><pubmed>21953696</pubmed></ref>。 | ニューレキシンと第4選択的スプライスサイト 依存的に結合し、ニューロリギンとともに、ニューレキシンを介したシナプス成熟因子として注目されている。ニューロリギンがシナプス成熟の比較的後期に働くのに対してLRRTMは、シナプス形成期から成熟初期に働いていると考えられているが、[[LRRTM1]]の単独ノックアウトマウス、LRRTMの複数のアイソフォームの同時[[ノックダウン]]で、明確なシナプスの数の減少は見られない<ref><pubmed>19285470</pubmed></ref>（ただし[[LRRTM2]]単独の[[shRNA]]によるノックダウンでシナプスの数が減少する報告もある<ref><pubmed>20064388</pubmed></ref> ）。LRRTMsは興奮性シナプス特異的に機能していると考えられており、ノックアウトマウスやノックダウンニューロンで[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達の異常が認められる<ref><pubmed>21788371</pubmed></ref><ref><pubmed>21953696</pubmed></ref>。 | ||
| 79行目: | 79行目: | ||
細胞外領域にLRR、単一免疫グロブリンドメイン、短い細胞内領域にPDZ結合配列を有し、これを介して[[PSD-95]]と結合する。脊椎動物で3種類のNGLs (NGL1-3)が存在する。NGLsはシナプス後終末に局在し、[[NGL1]]と[[NGL2]]はシナプス前終末のnetrin-G1と-G2と相互作用し、[[NGL3]]はLAR-type RPTPsと相互作用する。NGL2の過剰発現でNMDA型グルタミン酸受容体がシナプス後部にリクルートされるが、AMPA型グルタミン酸受容体はリクルートされないことが示されている <ref><pubmed>16980967</pubmed></ref>。 | 細胞外領域にLRR、単一免疫グロブリンドメイン、短い細胞内領域にPDZ結合配列を有し、これを介して[[PSD-95]]と結合する。脊椎動物で3種類のNGLs (NGL1-3)が存在する。NGLsはシナプス後終末に局在し、[[NGL1]]と[[NGL2]]はシナプス前終末のnetrin-G1と-G2と相互作用し、[[NGL3]]はLAR-type RPTPsと相互作用する。NGL2の過剰発現でNMDA型グルタミン酸受容体がシナプス後部にリクルートされるが、AMPA型グルタミン酸受容体はリクルートされないことが示されている <ref><pubmed>16980967</pubmed></ref>。 | ||
[[Image:Structure of Eph receptors.jpg|thumb|300px|'''図6．Eph受容体のタンパク構造の模式図'''<br>Eph受容体とephrinリガンドの構造。野村による[[Eph受容体]]の項目より。]] | |||
==エフリン-Eph受容体型チロシンキナーゼ== | ==エフリン-Eph受容体型チロシンキナーゼ== | ||
''詳細は[[エフリン]]、[[Eph受容体]]の項目参照。'' | ''詳細は[[エフリン]]、[[Eph受容体]]の項目参照。'' | ||
[[エフリン]]-[[Eph受容体]]型[[チロシンキナーゼ]]は、リガンドと受容体の関係にあるシグナル誘導タンパク質であるが、シナプスにおける機能も示されている。 | [[エフリン]]-[[Eph受容体]]型[[チロシンキナーゼ]]は、リガンドと受容体の関係にあるシグナル誘導タンパク質であるが、シナプスにおける機能も示されている。 | ||
| 91行目: | 90行目: | ||
[[Eph受容体]]型チロシンキナーゼは16個のメンバー（哺乳類では14個）から成る1回膜貫通型タンパク質で、これらのうち、エフリンAと相互作用するものを[[EphA]] ([[EPHA1|EphA1]]-[[EphA8]], [[EphA10]]), エフリンBと相互作用するものを[[EphB]] ([[EPHB1|EphB1]]-[[EPHB4|4]], [[EPHB6|EphB6]])として分けられている。エフリンAはGPIアンカーで細胞膜に付着しているため細胞内ドメインが無いが、エフリンB, EphAおよびEphBは細胞内領域を介してシグナル伝達に関わる。特にエフリンBとEphBは、双方向性にシグナル伝達をするため、どちらも受容体とリガンドの両方の側面を有していることになる。またこれらのC末にPDZ結合配列があり、これを介して[[PICK1]], [[syntenin]], [[GRIP]], [[PDZ-RGS]]などと結合する。 | [[Eph受容体]]型チロシンキナーゼは16個のメンバー（哺乳類では14個）から成る1回膜貫通型タンパク質で、これらのうち、エフリンAと相互作用するものを[[EphA]] ([[EPHA1|EphA1]]-[[EphA8]], [[EphA10]]), エフリンBと相互作用するものを[[EphB]] ([[EPHB1|EphB1]]-[[EPHB4|4]], [[EPHB6|EphB6]])として分けられている。エフリンAはGPIアンカーで細胞膜に付着しているため細胞内ドメインが無いが、エフリンB, EphAおよびEphBは細胞内領域を介してシグナル伝達に関わる。特にエフリンBとEphBは、双方向性にシグナル伝達をするため、どちらも受容体とリガンドの両方の側面を有していることになる。またこれらのC末にPDZ結合配列があり、これを介して[[PICK1]], [[syntenin]], [[GRIP]], [[PDZ-RGS]]などと結合する。 | ||
EphBは、シナプス後部に局在し、シナプス前終末のエフリンBと結合することによりシナプス後終末で、[[RhoA]]や[[Rac1]]を含むいくつかの[[Rhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質]]と連動し、[[スパイン]]の[[アクチン]][[細胞骨格]] | EphBは、シナプス後部に局在し、シナプス前終末のエフリンBと結合することによりシナプス後終末で、[[RhoA]]や[[Rac1]]を含むいくつかの[[Rhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質]]と連動し、[[スパイン]]の[[アクチン]][[細胞骨格]]を再構築することが知られている（図6）。EphB1-3の複合欠損マウスでは、シナプス密度の減少と、[[樹状突起]]のスパインの形態異常がみられる <ref><pubmed>14691139</pubmed></ref>。[[海馬]]ニューロンの[[初代培養|培養]]系において、EphB2はエフリンとの結合を介してシナプス前終末の分化を誘導することが示されている<ref><pubmed> 17122040</pubmed></ref>。更にシナプス後終末の[[EPHB2|EphB2]]はNMDA型グルタミン酸受容体とシスに相互作用することも示唆されている <ref><pubmed>11136979</pubmed></ref>。 | ||
一方、リガンドであるエフリンBはシナプス前終末だけでなく興奮性のシナプス後終末にも存在することが示されており、スパインの密度と成熟やAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を促進していると思われる <ref><pubmed>17310244</pubmed></ref>。 | 一方、リガンドであるエフリンBはシナプス前終末だけでなく興奮性のシナプス後終末にも存在することが示されており、スパインの密度と成熟やAMPA型グルタミン酸受容体の輸送を促進していると思われる <ref><pubmed>17310244</pubmed></ref>。 | ||
[[ファイル:Integrin ja.jpg|250px|thumb|'''図7. インテグリンαβ鎖'''<br>Wikipediaより。]] | |||
==インテグリン (integrin)== | ==インテグリン (integrin)== | ||
''詳細は[[インテグリン]]の項目参照。'' | ''詳細は[[インテグリン]]の項目参照。'' | ||
[[インテグリン]]は、その他の重要な接着因子で、シナプスの成熟を促進する。インテグリンはβ1サブユニットの欠損でLTPに障害が出ることなど、シナプスの生理的機能にも関与している。 | [[インテグリン]]は、その他の重要な接着因子で、シナプスの成熟を促進する。インテグリンはβ1サブユニットの欠損でLTPに障害が出ることなど、シナプスの生理的機能にも関与している。 | ||