「ダウン症」の版間の差分

<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0208963 山川 和弘]</font><br>

''独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター''<br>

担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷 真]（滋賀医科大学　医学部　脳神経内科）<br>

英語名：Down syndrome　　独：Down-Syndrom　　仏：syndrome de Down

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　ダウン症は、[[知的障害]]の最も頻度の高い原因として知られており、およそ700人に一人の割合で生まれてくる<ref><pubmed> 6455611</pubmed></ref>。1866年に英国の眼科医[[wikipedia:John Langdon Down|ジョン・ラングドン・ハイドン・ダウン]](John Langdon Haydon Down) が論文でその存在を発表し、1965年に[[wikipedia:ja:WHO|WHO]]によって「Down syndrome（ダウン症候群）」を正式な名称とすることが決定された。1959年、フランス人の[[wikipedia:Jérôme Lejeune|ジェローム・レジューン]]（Jérôme Lejeune）により、21番染色体が1本余分で計3本（トリソミー）になっていることが見いだされた。

　脳重は1000g程度のものが多く、上側頭回の低形成が特徴的で剖検例の約半数に認められる。また[[大脳]]に比し[[小脳]]と脳幹部が顕著に小さいこ とも特徴であり、[[乳頭体]]、[[海馬体]]の低形成、および[[海馬傍回]]の膨大所見が報告されている。組織学的所見として[[無棘星状細胞]]の縮小、[[ブロードマン3、1、2野|ブロードマン3]], [[ブロードマン17野|17]], [[ブロードマン41野|41野]]における[[大脳皮質]]の[[顆粒細胞]]の密度低下、神経[[細胞分化]]、[[軸索]]有髄化や[[樹状突起]]形成などの異常などが報告され、これらの異常が精神遅滞の基礎をなしていると予想されて いる。

　一方、Korenbergらは複数の領域が発症に関わるとし、DSCRのような単一の領域が主な症状すべてに責任を持つとする説を否定している<ref name=ref5><pubmed>8197171</pubmed></ref>。又、精神遅滞については軽重の差こそあれ重複のない異なる領域を部分トリソミーで有する複数の患者で見られることから、その発症にかかわる遺伝子が第21染色体上に複数あることは間違いない。

[[image:ダウン症1.png|thumb|300px|'''図1．部分トリソミーを持つダウン症モデルマウス'''<br>[[ダウン症#動物モデル]]を参照。]]

　ヒト第21染色体に対応するのがマウス第16染色体の一部であり、現在までに、この第16染色体の部分トリソミーを持ついくつかのマウスがダウン症のモデルとして報告されている。Ts65Dn<ref name=ref6><pubmed>2147289</pubmed></ref>およびTs2Cje<ref name=ref7><pubmed>15859352</pubmed></ref>はAPPから[[Mx1]]までの15.6Mbの部分をトリソミーで持ち、Ts1Cje<ref name=ref8><pubmed>9600952</pubmed></ref>は[[SOD1]]からMX1までの9.8Mbの大きさをトリソミーで持つ。これらのマウスでは[[モリス水迷路テスト]]などの行動学的試験が行われ精神遅滞様の行動異常が確認されているが、Ts1CjeはTs65Dn,Ts2Cjeに比べて[[学習障害]]の程度が軽く、ダウン症患者でみられる[[コリン作動性ニューロン]]の変性はTs65Dnのみで見られるなどの違いが確認されている<ref name=ref9><pubmed>7550346</pubmed></ref> <ref name=ref8 /> <ref name=ref7 />。

　ダウン症の患者では小脳が小さいことは先にも述べたが、これらのマウスモデルでも小脳が小さいことが確認されており、更にその程度はTs1CjeとTs65Dnでほぼ同じであることから、少なくとも小脳のサイズを小さくしている遺伝子はTs1Cjeがトリソミーで持つ領域に存在する遺伝子である可能性が高い。Ms1Ts65はTs65Dnがトリソミーで持つ部分のうち、Ts1Cjeに対応する部分をのぞいたAPPからSOD1までの領域をトリソミーで持つマウスであり、精神遅滞様行動の程度はTs1Cjeのそれよりも、更に軽いと報告されている。<ref name=ref10><pubmed>11044479</pubmed></ref>。最近では更に領域を絞り込んだトリソミーモデルマウス、Ts1Rhr、も報告されている<ref name=ref11><pubmed>15499018</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>19420260</pubmed></ref>。これらのマウスモデルを用いた解析により、酸化[[ストレス]]の上昇<ref name=ref13><pubmed>16891409</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>19645748</pubmed></ref>、[[神経新生]]の異常<ref name=ref15><pubmed>19710359</pubmed></ref>、神経活動の過剰抑制<ref name=ref16><pubmed>9517425</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>15515178</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>15371516</pubmed></ref>など複数の異常カスケードがダウン症発症に寄与するメカニズムとして提案されている。

;[[DYRK1A]]

:[[ショウジョウバエ]]で同定され、細胞の発生・[[分化]]の制御に関わる遺伝子として知られるminibrainのヒトホモログであるが、DYRK1Aを含む[[wikipedia:YAC|YAC]]のトランスジェニックマウスで記憶学習能力の異常が報告されている<ref name=ref21><pubmed>9140392</pubmed></ref>。更にはDYRK1Aが[[DSCR1]]/[[RCAN1]]と共同して転写因子[[NFATc]]の機能を抑制し、これがダウン症症状の発現に寄与するとの報告もある<ref name=ref22><pubmed>16554754</pubmed></ref>。

;[[Olig1]]/[[Olig2]]

:転写因子であり、ある種の[[抑制性神経細胞]]の数を増やし、これが神経活動の過剰抑制につながり、ダウン症の知能障害につながると報告されている<ref name=ref23><pubmed>20639873</pubmed></ref>。

 

 

　ダウン症に伴う先天性心疾患や消化器疾患等に対する対症治療は行われているが、2013年現在、精神遅滞などに対する根本治療は無い。ただし、アルツハイマー治療薬「[[アリセプト]]」（[[ドネペジル塩酸塩]]：[[アセチルコリンエステラーゼ阻害剤]]）の「急激退行」に対する有効性の検証や、抗酸化剤や神経活動過剰抑制拮抗剤などの治験など、有効な薬剤の開発が継続して試みられている。

 

 

　およそ700人に一人の割合で生まれてくるとされる<ref name=ref1><pubmed>6455611</pubmed></ref>。母親の出産年齢が高いほど発生頻度は増加し、25歳未満でおよそ1/2000、35歳で1/300、40歳で1/100、45歳以上でおよそ1/20となる。日本では、近年の出産年齢の急激な上昇（1980年では第一子出産年齢平均が26.4歳だったのが2013年では30.1歳）で増加傾向にある。

<references />