「テスト」の版間の差分

{{chembox

| verifiedrevid = 464188976

| ImageFile_Ref = {{chemboximage|correct|??}}

| ImageFile=Dopamine2.png

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|IUPACName=4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol

|OtherNames=2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine;<br/> 3,4-dihydroxyphenethylamine;<br/> 3-hydroxytyramine; DA; Intropin; Revivan; Oxytyramine

|Section1= {{Chembox Identifiers

| UNII_Ref = {{fdacite|correct|FDA}}

| UNII = VTD58H1Z2X

| InChI = 1/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7(10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2

| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|[[ChemSpider|chemspider]]}}

| StdInChI = 1S/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7(10)8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2

| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}

| StdInChIKey = VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N

| CASNo=51-61-6

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| CASNo1 = 62-31-7

| CASNo1_Comment = (hydrochloride)

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| [[PubChem]]=681

| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}

| [[ChEMBL]] = 59

| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}

| ChemSpiderID = 661

| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|[[KEGG|kegg]]}}

| [[KEGG]] = D07870

| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|[[DrugBank|drugbank]]}}

| [[DrugBank]] = DB00988

| ChEBI_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}

| [[ChEBI]] = 18243

| SMILES = c1cc(c(cc1CCN)O)O

| ATCCode_prefix = C01

| ATCCode_suffix = CA04

|Section2= {{Chembox Properties

| Formula=C₈H₁₁NO₂

| MolarMass=153.18 g/mol

| Appearance=colorless solid

| [[Density]]= 1.26 g/cm³

| MeltingPtC= 128

| BoilingPt= decomposes

| [[Solubility]]=60.0 g/100 ml

|Section3= {{Chembox Hazards

| MainHazards=

| FlashPt=

| Autoignition=

| RPhrases = {{R36/37/38}}

| SPhrases = {{S26}} {{S36}}

 

[[Image:DAfig2.jpg|thumb|300px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']]

 

 

　[[wikipedia:ja:カテコール核|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:アミン|アミン]]（[[カテコールアミン]]）で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。[[中脳]]から[[大脳]]に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、[[運動]]機能、[[認知]]機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は[[精神疾患]]の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。

 

 

　L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]]（tyrosine hydoxylase、TH）によって[[L-ドーパ]]（レボドーパ）が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]（[[Aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]]）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じく[[カテコールアミン]]類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。

 

　ドーパミン合成の[[律速酵素]]であるTHは、[[セロトニン]]合成経路の[[トリプトファン水酸化酵素]]と同様に[[テトラヒドロビオプテリン]]を[[補因子]]とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又は[[カテコールアミン]]作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコールアミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。

 

　合成されたドーパミンは基質特異性の低い[[小胞モノアミントランスポーター]]（[[vesicular monoamine transporter]]、[[VMAT]]）によってシナプス小胞に貯蔵される<ref><pubmed> 20135628 </pubmed></ref>。[[VMAT]]には[[VMAT1]]と[[VMAT2]]のアイソフォームが存在し、中枢神経系には主に[[VMAT2]]が発現している。

 

　ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]（[[Monoamine oxidase]]、[[MAO]]）による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（[[Catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]]）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAO_A]]と[[MAOB|MAO_B]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAO_Aが発現しているが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の場合ドーパミンはMAO_Bによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

 

 

　小胞内に貯蔵されたドーパミンは[[開口放出]]によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。

 

　軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca²⁺]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca²⁺を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]（[[Volume transmission]]）によると考えられる<ref name="ref8" />。

 

 

　[[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

 

　ドーパミン受容体には[[D1|D₁]]、[[D2|D₂]]、[[D3|D₃]]、[[D4|D₄]]、[[D5|D₅]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つ[[Gタンパク質共役型受容体]]である。[[Gs]]/[[Golf|olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D₁様受容体]]（D₁、D₅）と[[Gi]]/[[Go|o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D₂様受容体]]（D₂、D₃、D₄）に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

 

=== D₁様受容体  ===

 

　D₁受容体は線条体などに強く発現しており、D₅受容体は[[辺縁系]]に発現している。D₁受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D₁様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD₅受容体由来と考えられる結合が[[海馬]]等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan'''<br>The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway.<br>''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine<br>Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, &amp; T. Hökfelt'':2005<br>http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D₁とD₅を薬理学に明確に区別することはできないが、D₅受容体はD₁受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。

 

　D₁様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介した[[フォスフォリパーゼC]]（[[PLC]]）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD₅受容体又はD₁/D₂へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。[[カリウム]]、[[カルシウムチャネル]]の機能を修飾し、線条体投射ニューロンの[[Up state]]（[[膜電位]]の浅い状態）における[[活動電位]]発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。[[グルタミン酸]]、[[GABA]]シナプスにおいて[[シナプス前抑制|シナプス前性の抑制]]、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期可塑性]]の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

 

=== D₂様受容体  ===

 

　D₂、D₄受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D₃受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、[[Gβγ]]を介して[[イオンチャネル]]の修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、[[興奮性シナプス]]伝達の[[長期抑圧]]の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。

 

　D₂受容体には[[D2L|D_2L]]（ロングフォーム）と[[D2S|D_2S]]（ショートフォーム）の[[スプライスバリアント]]が存在する。D_2LとD_2Sは分布や機能が異なることが示されており、D_2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D₃受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D₄受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*[[パーキンソン病]]